核心观点 - Lexeo Therapeutics公司公布了其基因疗法候选药物LX2020针对PKP2相关致心律失常性心肌病（PKP2-ACM）的HEROIC-PKP2 I/II期临床试验的初步积极数据 数据显示LX2020总体耐受性良好 并显示出剂量依赖性的PKP2蛋白表达增加以及多数参与者心律失常负荷的改善或稳定 [1][2][3] 试验设计与参与者概况 - 试验共入组10名参与者 其中3名在低剂量组（2x10^13 vg/kg） 7名在高剂量组（6x10^13 vg/kg）[4] - 安全性数据总结基于全部10名参与者 疗效数据则基于截至2026年1月7日数据截止日至少有6个月随访期的参与者 [4] - 有7名参与者提供了治疗后3个月的心脏活检数据 [4][6] 安全性数据 - LX2020在10名参与者中总体耐受性良好 无临床显著的补体激活 [1][8] - 5名高剂量组参与者观察到肝功能测试（LFT）升高 根据试验方案通过重新引入低剂量泼尼松（3名）或增加泼尼松和西罗莫司（2名）成功处理 所有升高均得到解决 无并发症、住院或其他治疗 [8] - 无参与者因不良事件退出HEROIC-PKP2研究 [8] - 此前披露过1例3级严重不良事件（持续性室性心动过速）发生在1名高剂量组参与者给药后3个月 评估为可能与治疗相关 该事件符合PKP2-ACM的自然病程 参与者经抗心律失常药物治疗后成功出院 [8] 药效学与生物标志物数据 - 通过蛋白质印迹法评估 PKP2蛋白表达平均增加：低剂量组（n=2）为93% 高剂量组（n=5）为162% [1][8] - 平均外源mRNA：低剂量组（n=2）为每微克核酸7.9E+04拷贝 高剂量组（n=5）为每微克核酸2.7E+05拷贝 [8] - 平均载体拷贝数（VCN）：低剂量组（n=1）为1.5 高剂量组（n=5）为3.3 [8] - 通过免疫荧光染色观察到PKP2在心脏闰盘处的适当共定位 [8] 临床疗效数据 - 非持续性室性心动过速（NSVT）在多数参与者中减少或稳定 高剂量组（n=5）在最近访视时平均改善22% [7] - 室性早搏（PVCs）在多数参与者中减少或稳定 高剂量组（n=5）在最近访视时平均改善14% [13] - 5名高剂量组参与者中有4名在患者整体印象变化（PGIC）量表上报告相对于基线有所改善 [13] - 参与者在其他临床指标上保持稳定 包括QRS间期、T波倒置、右心室射血分数（RVEF）和纽约心脏协会（NYHA）分级 [13] 公司产品线与候选药物信息 - LX2020是一种基于腺相关病毒（AAV）的基因疗法候选药物 用于治疗plakophilin-2相关致心律失常性心肌病（PKP2-ACM）[10] - PKP2基因突变是ACM最常见的遗传原因 约占病例的50% 估计影响美国约60,000人 [10] - LX2020旨在通过AAVrh10衣壳向心肌细胞系统性递送功能性全长PKP2基因 以恢复桥粒复合体和细胞间粘附 [10] - LX2020已获得美国FDA的孤儿药和快速通道资格认定 [10] - 公司产品线还包括针对弗里德赖希共济失调（FA）心肌病的LX2006以及其他针对高度未满足需求疾病的候选药物 [11] 后续计划与日程 - HEROIC-PKP2试验入组已于2025年第四季度完成 第9和第10名参与者的活检结果待定 [13] - 所有高剂量组参与者的12个月数据预计在2026年第四季度获得 [13] - 预计在2026年与监管机构进行沟通 [13] - 公司将于2026年1月12日美国东部时间上午8:00举行网络直播 [9]