文章核心观点 - 小核酸药物通过精准调控脂代谢，有望引领更优质、更健康的减重新纪元，其长效减脂保肌的特性可能突破当前以GLP-1药物为代表的“抑制食欲”疗法的瓶颈 [1][2] 小核酸药物的潜力与机制 - 小核酸药物可在基因层面调控脂肪代谢，实现长效减重，对比GLP-1药物，其作用机制从“抑制食欲”推向“精准调控脂代谢” [1][2] - GLP-1药物存在停药易反弹、瘦体重流失、胃肠道不耐受等痛点，导致低使用率和低依从性，全球减重市场仍存在大量未满足需求 [2] - 近期Wave Life Sciences和Arrowhead公布的INHBE和ALK7靶点siRNA早期临床数据，完成了对INHBE靶点和siRNA脂肪递送系统的概念验证 [2] 靶点INHBE的分析 - INHBE编码的激活素E与脂肪组织中的ALK7受体结合抑制脂肪分解，靶向该通路的siRNA疗法可激活脂肪分解，实现减重并降低代谢疾病风险 [3] - 早期临床数据显示，INHBE siRNA（WVE-007和ARO-INHBE）安全耐受，单药可实现长效减脂保肌 [3] - 联用低剂量替尔泊肽时，INHBE siRNA可实现减重效果翻倍、减脂效果翻2倍、内脏/肝脏减脂效果翻3倍 [3] - 其差异化临床价值在于有选择性地减少脂肪组织（特别是内脏脂肪），同时保持肌肉质量 [3] - INHBE主要在肝脏表达，其采用的GalNAc递送系统已有英克司兰等多款药物上市，因此在长效性和安全性上的临床开发确定性较强 [3] 靶点ALK7的分析 - ALK7主要分布于脂肪细胞，其siRNA疗法需要利用脂肪组织靶向递送系统 [4] - 早期临床数据显示，ARO-ALK7-1001的脂肪靶向递送系统取得突破，在200 mg剂量下单次给药后4周可观察到平均88%、个体最高96%的ALK7 mRNA敲降效率，并可持续至12周 [4] - 在降低内脏脂肪方面，ALK7 siRNA可能优于INHBE siRNA：在200mg剂量单次给药并经安慰剂校正后，ARO-ALK7在第8周使内脏脂肪降低14.1%，而基线水平类似或更低的INHBE siRNA在12周/16周的数据均不超过10% [4] 行业竞争格局与公司布局 - 海外龙头公司的小核酸减重管线处于临床早期，而国内公司已在靶点、递送平台和适应症三方面快速布局，奋起直追 [1] - 国内布局的相关公司包括：恒瑞医药、信达生物、石药集团、信立泰、中国生物制药、阳光诺和 [5] - 其他涉及小核酸技术的标的包括：悦康药业、前沿生物-U、福元医药、成都先导、热景生物、必贝特-U、瑞博生物 [5]