文章核心观点 - Kazia Therapeutics公布了其候选药物paxalisib与pembrolizumab及化疗联用，治疗晚期（IV期）转移性三阴性乳腺癌（TNBC）的1b期研究的积极早期临床数据[1] - 数据显示，在接受基于paxalisib方案治疗的三名转移性TNBC患者中观察到了有意义的临床应答，包括两名部分缓解和一名已确认的完全代谢缓解[2] - 公司首席执行官表示，在转移性TNBC中确认的完全缓解极为罕见，尤其是在已对标准疗法产生进展的患者中，这些早期数据增强了paxalisib有潜力显著增强现有免疫疗法方案的活性的信念[11] 临床研究设计与进展 - 正在进行的1b期试验是一项于2025年6月启动的多中心、开放标签、随机研究，旨在评估paxalisib联合pembrolizumab加化疗（当前标准一线方案）或奥拉帕利（用于BRCA突变晚期乳腺癌患者）在晚期乳腺癌（包括TNBC）患者中的安全性、耐受性和初步临床活性[4] - 含pembrolizumab队列的入组资格要求PD-L1阳性（CPS ≥10），这与转移性TNBC的标准治疗实践一致[4] - 公司预计到2026年4月将再激活两个临床研究中心，并计划在2026年中增加两个中心[9] - 公司继续预计在2026年底前完成12名TNBC患者的目标入组，并在2027年初获得顶线数据[9] 患者临床应答详情 - 患者1（部分缓解）：一名61岁女性，于2025年6月开始接受paxalisib（每日30毫克）联合pembrolizumab及吉西他滨/卡铂治疗，经过九个周期治疗后，连续影像学显示肿瘤持续缩小，根据iRECIST标准达到部分缓解[5] - 患者2（部分缓解伴靶病灶完全消退）：一名47岁女性，于2025年10月开始接受相同方案治疗，三个治疗周期后影像学显示部分缓解，包括一个肺部靶病灶完全消退[6] - 患者3（已确认的完全代谢缓解）：一名44岁女性，曾接受过pembrolizumab/化疗但疾病在2025年初进展，于2025年6月在医生监督下开始接受pembrolizumab/化疗联合paxalisib（每日30毫克）再治疗，2025年11月10日的FDG PET/CT影像显示无活动性恶性肿瘤证据，符合完全代谢缓解，该缓解在2026年1月的随访影像中得到确认[7] - 在1b期试验中已入组的2名可评估患者实现了部分缓解[9] - 观察到的缓解发生在患有内脏疾病和多器官转移的患者中[9] - 截至本次更新，所有患者的中位治疗时间约为6.1个月，且均继续接受治疗[9] 药物安全性与耐受性 - Paxalisib与pembrolizumab及化疗联用总体耐受性良好[8] - 约75%的不良事件被评估为不太可能或与paxalisib无关[8] - 与paxalisib相关的不良事件符合预期，且主要为轻度至中度[8] - 在每日30毫克剂量下，观察到一例1级高血糖症，无需干预[8] - 迄今为止报告了两例严重不良事件，均被认为与paxalisib无关[8] - 在每日30毫克剂量下，paxalisib联合pembrolizumab及化疗继续显示出总体良好的安全性和耐受性特征[9] 药物特性与研发策略 - Paxalisib是一种研究性的脑渗透性PI3K/Akt/mTOR通路抑制剂，正在开发用于治疗多种癌症[12] - Paxalisib每日一次的口服给药方式为患者和临床中心提供了潜在便利的治疗选择，增加了最小的额外负担，这是公司探索扩展至更广泛乳腺癌人群时的重要考量[10] - 公司还在评估paxalisib用于其他乳腺癌人群，包括早期TNBC以及激素受体阳性、HER2阴性乳腺癌，这些癌症中PI3K/mTOR通路的失调已得到充分证实[10] - 除了paxalisib，公司管线还包括从Evotec SE许可的VEGFR3小分子抑制剂EVT801，以及处于临床前开发的潜在首创核PD-L1蛋白降解剂NDL2[12] 公司背景与药物监管资格 - Kazia Therapeutics是一家专注于肿瘤学的药物研发公司，总部位于澳大利亚悉尼[12] - Paxalisib于2016年底从Genentech获得许可，并已成为或正在成为十项临床试验的研究对象[12] - Paxalisib已获得多项美国FDA监管资格：2018年2月获胶质母细胞瘤孤儿药认定，2020年8月获胶质母细胞瘤快速通道资格，2023年7月获联合放疗治疗携带PI3K通路突变的实体瘤脑转移快速通道资格，2020年8月获弥漫性内生性桥脑胶质瘤罕见儿科疾病认定和孤儿药认定，2022年6月和7月分别获非典型畸胎样/横纹肌样瘤孤儿药认定[12]