文章核心观点 - Avidity Biosciences公司宣布其用于治疗1型强直性肌营养不良症的研究性疗法delpacibart etedesiran的1/2期MARINA试验最终结果在《新英格兰医学杂志》上发表 数据显示该疗法具有良好的安全性和耐受性 并在包括肌强直、肌肉功能、力量和患者报告结果在内的多项疗效指标上显示出改善 公司认为该疗法有潜力成为首个全球获批的DM1治疗药物 目前其关键性3期HARBOR研究已完成入组 预计在2026年下半年获得54周顶线数据结果 [1][2] 药物疗效与作用机制 - del-desiran是一种抗体寡核苷酸偶联物 旨在通过降低有毒的DMPK信使RNA水平来针对DM1的根本遗传病因 [1] - 在1/2期MARINA试验中 del-desiran有效地将siRNA递送至肌肉 导致DMPK mRNA平均减少约40% 并改善了错误剪接 [1] - 治疗在多项指标上显示出改善 包括肌强直、肌肉功能和力量、活动能力以及患者报告结果 [1] - 长期MARINA-OLE试验数据显示 与END-DM1自然史数据相比 del-desiran在包括手部功能/肌强直、肌肉力量和日常生活活动能力在内的多个终点上逆转了疾病进展 [2] 临床试验设计与结果 - 1/2期MARINA试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究 旨在评估DM1成人患者静脉注射单次和多次递增剂量del-desiran六个月的安全性和耐受性 [1] - 研究评估了38名参与者的数据 他们以3:1的比例随机分组 分别接受一剂1 mg/kg del-desiran、三剂2 mg/kg或4 mg/kg del-desiran或安慰剂 [1] - 研究的主要终点是评估del-desiran的安全性和耐受性 探索性终点是评估del-desiran在多项疗效指标上的临床活性 [1] - 结果显示del-desiran表现出可接受的安全性和耐受性 大多数不良事件为轻度或中度 [1] - 在探索性功能指标上观察到改善 包括测量日常生活活动的患者报告结果DM1-Activ、活动能力、肌肉力量以及手部功能/肌强直 [1] 后续研发进展与监管状态 - del-desiran目前正在全球3期HARBOR研究中接受评估 该研究针对16岁及以上的DM1患者 同时正在进行的HARBOR开放标签扩展试验包括了所有完成1/2期MARINA试验的参与者 [1] - 全球3期HARBOR研究已于2025年7月完成入组 预计在2026年下半年获得54周顶线数据结果 [1] - 3期HARBOR试验是一项随机、安慰剂对照、双盲的关键性研究 旨在评估del-desiran在大约150名DM1患者中的效果 主要终点是视频手部张开时间 关键次要终点包括握力和定量肌肉测试总分以及DM1-Activ [1] - del-desiran已获得美国FDA的突破性疗法、孤儿药和快速通道认定 以及欧洲EMA的孤儿药认定 并且是日本首个获得孤儿药认定的DM1研究性疗法 [2] 疾病背景与市场机会 - 1型强直性肌营养不良症是一种未被充分认识的、进行性的、通常致命的神经肌肉疾病 目前尚无疾病修饰疗法 [1] - DM1是一种罕见的、遗传性的、进行性神经肌肉疾病 会缩短预期寿命并需要终身护理 由DMPK基因中的三核苷酸重复序列引起 导致功能获得性毒性mRNA [2] - 该疾病在严重程度、表现和发病年龄方面差异很大 但所有形式的DM1都与高疾病负担相关 其特征是多系统表现 目前尚无获批药物 [2] 公司技术与平台 - Avidity Biosciences致力于提供一类名为抗体寡核苷酸偶联物的新型RNA疗法 [1] - AOC旨在将单克隆抗体的特异性与寡核苷酸疗法的精确性相结合 以解决现有RNA疗法无法触及的靶点和疾病 [2] - 利用其专有的AOC平台 公司首次成功实现了RNA向肌肉的靶向递送 并正在领导针对三种罕见肌肉疾病的临床开发项目 除了DM1 还包括杜氏肌营养不良症和面肩肱型肌营养不良症 [2] - 公司还在推进两个针对罕见遗传性心肌病的全资精准心脏病学开发候选药物 并通过关键合作伙伴关系扩大其在心脏病学和免疫学领域的管线 [2]