文章核心观点 - Monte Rosa Therapeutics公司公布了其候选药物MRT-2359联合恩杂鲁胺治疗转移性去势抵抗性前列腺癌的积极1/2期临床数据更新，特别是在携带AR突变的患者亚组中显示出100%的PSA应答率和疾病控制率，公司计划在2026年第三季度启动一项新的2期研究以进一步确认信号[1][3][4][7] 临床数据结果 - AR突变患者亚组疗效突出：在5名携带AR突变的mCRPC患者中，联合治疗实现了100%的PSA应答率（5/5）和100%的RECIST疾病控制率，所有患者靶病灶尺寸均缩小，其中2例为RECIST部分缓解，3例为疾病稳定[1][4][6][11] - 总体患者人群疗效：在15名可评估疗效的患者中，总体RECIST疾病控制率为67%（10/15），其中10名患者的靶病灶尺寸出现缩小[1][11] - 治疗应答持久性：数据显示治疗效应持久，特别是在AR突变或未接受过AR抑制剂治疗的患者中，在AR突变患者中，有2/5的患者治疗持续了10个周期或更长，截至数据截止日仍有2/5的患者在接受治疗[11] - 生物标志物与机制关联：联合治疗的临床活性与基线活检中MYC和AR通路活性相关，治疗后肿瘤活检的RNA测序显示了对MYC、E2F和AR通路的调节作用[11] - 循环肿瘤细胞减少：与靶病灶缩小一致，5名AR突变患者中有4名患者的循环肿瘤细胞总数显著下降[11] 药物安全性与耐受性 - 安全性良好：MRT-2359与恩杂鲁胺的联合治疗方案总体耐受性良好，不良事件主要为1-2级，最常见与药物相关的不良事件是疲劳、腹泻、恶心和食欲下降，这些不良事件被归类为轻度或中度且未导致治疗受限[1][6] - 无治疗中断：没有患者因不良事件而停止治疗[1][6] 研究设计与患者人群 - 研究设计：正在进行的1/2期研究评估了MRT-2359（0.5 mg和0.75 mg剂量）按用药21天、停药7天的口服给药方案与恩杂鲁胺联合使用[4] - 患者特征：截至2026年1月30日数据截止日，研究人群包括23名经过重度预治疗的晚期CRPC患者，其中78%（18/23）曾接受过第二代AR抑制剂治疗，83%（19/23）曾接受过紫杉烷类化疗，57%（13/23）曾接受过Pluvicto®治疗[4] 公司未来计划 - 启动2期研究：公司计划在2026年第三季度启动一项新的2期研究，评估MRT-2359与第二代AR抑制剂联合用于携带AR突变的mCRPC患者[1][4][7] - 研究设计：该2期研究计划采用两阶段设计，纳入最多25名mCRPC患者，旨在有效评估联合疗法的疗效，并有潜力将研究扩展至其他患者亚组（如未接受过第二代AR抑制剂治疗的患者），评估指标将包括PSA应答、RECIST应答、应答持续时间、影像学无进展生存期和安全性[7] 药物机制与公司背景 - 药物机制：MRT-2359是一种口服生物可利用、靶向GSPT1的分子胶降解剂，它通过选择性降解翻译终止因子GSPT1来破坏致癌蛋白的翻译，在临床前mCRPC模型中，MRT-2359降低了包括AR、MYC和Cyclin D1-E2F在内的多种前列腺癌相关致癌蛋白的细胞丰度，并表现出强大的抗肿瘤活性[8] - 公司平台：Monte Rosa Therapeutics是一家临床阶段的生物技术公司，专注于开发高选择性的分子胶降解剂药物，其QuEEN™发现引擎结合了AI引导的化学、多样化的化合物库、结构生物学和蛋白质组学，以合理设计具有前所未有的选择性的MGDs，公司拥有行业领先的同类首创或同类唯一MGD管线，涵盖自身免疫和炎症性疾病、肿瘤学等领域，并有三个项目处于临床阶段[9]