核心观点 - IDEAYA Biosciences宣布其潜在同类首创的DLL3靶向TOP1抗体偶联药物IDE849与潜在同类首创的PARG抑制剂IDE161的联合疗法1期临床试验已完成首例患者给药，该研究针对DLL3高表达的实体瘤适应症，包括小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、神经内分泌癌和黑色素瘤 [1] 临床开发进展 - IDE849单药1期临床试验正在全球多中心进行，旨在确定推荐2期剂量，目前正在评估的剂量为3.5 mg/kg静脉注射，每三周一次，同时公司正在以2.4 mg/kg静脉注射每三周一次的剂量进行扩展队列研究，以确定推荐2期剂量 [3] - 在IDE849扩展队列研究中，已观察到多个部分缓解，特别是在4例接受过IMDELLTRA®预治疗的小细胞肺癌患者中，有3例出现部分缓解 [3] - 公司计划在2026年下半年公布IDE849单药以及IDE849与IDE161联合疗法的临床数据更新 [5] - 公司目标是在年底前启动IDE849单药的注册性研究 [2] 药物作用机制与组合策略 - IDE161是一种PARG抑制剂，其作用机制是阻止DNA损伤反应中PARP产生的聚ADP核糖链被移除，导致持续的PARylation并损害DNA修复复合物的分解，与TOP1-payload ADC联用，可导致持续的TOP1裂解复合物和DNA损伤积累，从而增强抗肿瘤活性 [4] - 临床前数据显示，IDE161与基于TOP1-payload的ADC联用具有协同疗效，公司相信这种潜在同类首创的组合有望增强其TOP1-payload ADC管线（包括IDE849和IDE034）的疗效持久性 [4][5] - 公司正在利用其在DNA损伤修复方面的深厚科学专长，推动IDE849与IDE161的合理组合 [2] 目标靶点与市场潜力 - DLL3在多种实体瘤类型中表达上调，包括小细胞肺癌、神经内分泌肿瘤、非小细胞肺癌、黑色素瘤等，其在正常组织中的细胞外表达有限，使其成为这些存在显著未满足医疗需求的实体瘤中一个有前景的潜在治疗靶点 [5]