核心观点 - Pliant Therapeutics公司公布了其候选药物PLN-101095与帕博利珠单抗联合治疗免疫检查点抑制剂（ICI）难治性晚期或转移性实体瘤的1期试验更新数据 数据显示在重度预处理的患者中显示出抗肿瘤活性 包括确认的完全和部分缓解 且缓解者的治疗持续时间中位数达到19个月 肿瘤从基线平均缩小89% 公司已启动1b期适应症扩展试验 [1][2][3][10] 试验设计与患者概况 - 这是一项正在进行的1a/1b期开放标签、剂量递增和适应症扩展试验 旨在评估PLN-101095联合帕博利珠单抗的安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性 [12] - 试验共入组了16名患有十种不同肿瘤类型的患者 包括原发性和继发性难治性患者 分为五个剂量组 [5] - 患者先接受为期14天的PLN-101095口服单药治疗 剂量分别为250毫克每日两次（BID）、500毫克BID、1000毫克BID、1000毫克每日三次（TID）或2000毫克BID 之后联合静脉注射帕博利珠单抗（每三周200毫克）直至疾病进展 [5] - 扫描评估在基线、第14天、第10周及之后每8周进行 [5] 临床疗效数据 - 在重度预处理的ICI继发性难治患者亚组中 最高剂量PLN-101095联合帕博利珠单抗每日两次给药显示出抗肿瘤活性 [3] - 报告了1例确认的完全缓解（CR）、2例确认的部分缓解（PR）以及1例未确认的部分缓解 患者分别患有胆管癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤和头颈鳞状细胞癌 [3] - 截至数据截止日（2026年2月27日） 3名确认缓解者的治疗持续时间中位数为19个月 其目标肿瘤从基线平均缩小89% [1][3] - 所有缓解患者在经过14天PLN-101095单药导入期后 血浆干扰素-γ（IFN-γ）水平较基线大幅增加（4至13倍） 在第10周时 所有缓解者仍维持超过2倍的IFN-γ增长 无缓解者未显示有意义的IFN-γ增加 [4] - 除IFN-γ外 所有缓解患者均显示血浆PD-L1水平升高 这被认为是IFN-γ增加所诱导 并且是改善的ICI反应的预测指标 [4] 安全性与药代动力学 - PLN-101095在所有评估剂量下普遍耐受性良好 仅少数（n=2）因不良事件停药 [5] - 皮疹是最常见的治疗相关不良事件（TRAE） 均为1级或2级 大多数事件发生在首次帕博利珠单抗给药后的头2天内 观察到1例3级TRAE [5] - PLN-101095在第14天显示出剂量有序的暴露 ≥1000毫克BID的剂量实现了持续的IC90覆盖 所有接受≥1000毫克BID给药的参与者在24小时内均维持IC75覆盖 这些结果支持了PLN-101095持续的目标靶点结合 [5] 作用机制与生物标志物 - PLN-101095是一种口服小分子抑制剂 靶向整合素αvβ8和αvβ1 [12] - 活化的转化生长因子-β（TGF-β）已被证明会促进免疫抑制性肿瘤微环境（TME） 从而导致ICI耐药和治疗失败 阻断整合素αvβ8和αvβ1可防止TGF-β的激活 并有望通过增加免疫细胞向肿瘤微环境的浸润来刺激免疫激活 [12] - 临床前研究中 与单独抗PD-1单抗治疗相比 PLN-101095联合抗PD-1单抗在肿瘤微环境中引起了剂量依赖性的肿瘤体积缩小和CD8+ T细胞肿瘤浸润增加 PLN-101095单药也显示出缩小肿瘤体积和增加CD8+ T细胞浸润的活性 [12][14] - IFN-γ的增加有可能作为TGF-β抑制的生物标志物和PLN-101095抗肿瘤活性的早期指标 公司计划在1b期试验的扩展队列中进一步研究该生物标志物 [4] 后续开发计划 - 公司已启动一项1b期开放标签适应症扩展试验 正在入组三个患者队列 分别为非小细胞肺癌（NSCLC）、高肿瘤突变负荷肿瘤或透明细胞肾细胞癌患者 [11] - 患者将接受14天、剂量为1000毫克每日两次的PLN-101095单药治疗 之后将联合帕博利珠单抗 患者入组正在进行中 中期数据预计在2027年获得 [11] - 公司首席执行官表示 该试验旨在将这种新型联合疗法扩展到特定肿瘤类型 以满足患者需求并为投资者创造价值 [10] 公司背景 - Pliant Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司 专注于基于整合素的疗法的发现和开发 [15] - 其主导项目是PLN-101095 一种小分子、双重选择性αvβ8和αvβ1整合素抑制剂 正在开发用于治疗ICI难治性晚期或转移性实体瘤 [15] - 公司的临床前研究专注于利用整合素受体结合分子实现组织特异性递送和药物有效载荷的内化 其项目侧重于将siRNA递送至骨骼肌细胞、脂肪细胞和肾细胞 [15]