文章核心观点 - 新英格兰医学杂志发表了CymaBay Therapeutics公司评估seladelpar治疗原发性胆汁性胆管炎（PBC）的RESPONSE 3期试验详细结果，显示其在减少胆汁淤积和肝损伤、减轻瘙痒方面有快速且持续的改善，该药物安全性良好，公司已向FDA提交新药申请并获优先审评，还计划向EMA和MHRA提交申请 [1][6] 试验基本信息 - RESPONSE是一项为期一年的双盲、安慰剂对照全球研究，193名PBC患者按2:1比例随机接受seladelpar 10 mg或安慰剂，每日一次 [2] - 符合条件的参与者对熊去氧胆酸（UDCA）治疗反应不足或不耐受，碱性磷酸酶（ALP）≥1.67×正常上限（ULN） [2] 试验结果 主要终点 - 第12个月时，seladelpar治疗组61.7%（79/128）的患者达到主要终点（ALP和总胆红素复合指标），安慰剂组为20.0%（13/65），差异显著（95% CI 27.7至53.4；P<0.001） [2] 关键次要终点 - ALP正常化方面，seladelpar治疗组25.0%（32/128）的患者达到该指标，安慰剂组为0.0%（95% CI 18.3至33.2；p<0.001） [3] - seladelpar治疗组患者ALP平均下降42.4%，安慰剂组为4.3% [3] - 第12个月时，与安慰剂组相比，seladelpar治疗组丙氨酸氨基转移酶（ALT）降低23.5%（安慰剂组为6.5%，p=0.003），γ-谷氨酰转移酶（GGT）降低39.1%（安慰剂组为11.4%，p<0.0001） [3] 瘙痒改善情况 - 约37.3%的入组患者基线时根据数字评分量表（NRS；0 - 10）有中重度瘙痒（NRS≥4） [4] - 基线NRS>4的患者中，seladelpar治疗组在第4周就出现瘙痒改善，第6个月时与安慰剂组差异显著，seladelpar组降低3.2分，安慰剂组降低1.7分（最小二乘均值差异 -1.5分，95% CI -2.5至 -0.5；P<0.005），且改善持续到第12个月（p<0.005） [4] - 意向治疗人群在第6个月和第12个月也观察到瘙痒显著减轻 [4] - 5D-瘙痒评分和PBC - 40问卷结果显示，中重度人群和总体人群在第4周就有显著改善，持续到第12个月，并对睡眠有积极影响 [4] 安全性 - seladelpar治疗组和安慰剂治疗组不良事件（AE）反映的安全性相似，最常见的AE是COVID - 19和瘙痒，安慰剂组瘙痒AE报告更频繁 [5] - seladelpar治疗组和安慰剂治疗组严重不良事件（SAE）报告率分别为7.0%和6.2%，无SAE发生在超过一名患者身上，且均与seladelpar治疗无关 [5] 药物及公司进展 - 2024年2月，FDA接受了seladelpar治疗PBC的新药申请（NDA）并给予优先审评，该申请反映了2023年10月获得的突破性疗法认定更新 [6] - 公司计划在2024年上半年向EMA提交营销授权申请，seladelpar已获EMA优先药物（PRIME）地位，还计划向英国药品和保健品监管局（MHRA）提交申请 [6] 疾病及药物介绍 原发性胆汁性胆管炎（PBC） - PBC是一种罕见的慢性炎症性肝病，主要影响女性（40岁以上女性每1000人中有1人患病，美国约有13万人患病） [7] - 其特征是胆汁流动受损（胆汁淤积）和肝内有毒胆汁酸积聚，导致胆管炎症和破坏，使肝脏相关酶（ALP、ALT、GGT）和总胆红素水平升高 [7] - 常见早期症状是瘙痒和疲劳，疾病进展与肝脏相关死亡风险增加有关 [7] Seladelpar - seladelpar是一种研究性治疗PBC的药物，是一流的口服、选择性过氧化物酶体增殖物激活受体δ（PPARδ）激动剂 [8] - 临床前和临床数据支持其调节胆汁酸合成、炎症、纤维化和脂质代谢、储存及运输相关基因的能力 [8] CymaBay Therapeutics公司 - 公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于改善肝脏和其他有高度未满足医疗需求的慢性疾病患者的生活 [9] - 公司对肝脏炎症和纤维化的潜在机制有深入了解，其seladelpar获得了FDA突破性疗法认定、EMA PRIME地位以及美国和欧洲的孤儿药地位 [9] - 2023年12月已向FDA提交seladelpar的新药申请 [9]