报告行业投资评级 - 强于大市（维持评级） [1] 报告的核心观点 - 2025年为小核酸药物投资重要年份，递送平台GalNac成熟、适应症有望拓展、小核酸药物催化密集 [3] - 小核酸技术平台和发展逐步成熟，适应症从罕见病拓展到慢病和其他更大疾病领域，即将迎来密集催化剂 [3] - 建议关注国内恒瑞医药、正大天晴等企业，海外Alnylam、Ionis等企业 [3] 各部分总结 小核酸药物概述 - 核酸药物分为小核酸药物和mRNA两大类，小核酸药物主要包括ASO、siRNA等，已获批和在研以ASO和siRNA为主 [8] - 小核酸药物发展超40年，技术逐步成熟，1978年推动ASO发展，2014年GalNAc递送系统促进药物发展 [9] - ASO和RNAi技术最为成熟，ASO通过杂交与靶RNA结合，siRNA经酶切割和复合物作用降解靶mRNA，miRNA转录后调控基因表达 [20] - siRNA技术2024年后进入上市商业化阶段，ASO技术解决了肝肾毒性问题，最新研究可利用类器官进行临床前筛选评估 [23] - 小核酸药物研发成功率相对较高，具有研发周期短、靶点丰富、效果持久等优势，市场处于快速增长阶段，常见病市场潜力巨大 [28][29] 小核酸药物研发 - 小核酸研发涉及适应症选择、靶点筛选等五个步骤，序列设计要考量长度、核苷酸单体含量等因素 [34] - 化学修饰可提高小核酸药物特异性和稳定性，但存在合成成本等问题，第三代化学修饰进一步提高了特异性和稳定性 [37] - 目前递送系统主要有LNP、GalNac等，GalNac可靶向肝脏细胞，具有高效肝细胞靶向性等优势 [43][49] - 小核酸药物主要毒性有靶向毒性、脱靶毒性等，可通过序列设计和递送系统解决 [50] - 小核酸药物生产面临产能瓶颈，成本仍需进一步降低，目前面临稳定性、组织特异性靶向等挑战 [59][64] 小核酸监管法规和框架 - 欧美小核酸技术相关法规监管框架更完善，中国多项纲领性文件强调了小核酸技术平台发展的重要性 [65] 核酸产业链分析 - 核酸产业链包括上游核酸单体和试剂生产厂商、中游核酸研发和药品生产企业、下游小核酸药品商业化环节 [69] 商业化 - FDA已批准19种小核酸药物上市，涉及多种疾病，Ionis在ASO平台领先，Alnylam在siRNA技术平台领先 [80] 从罕见病到慢病 罕见病 - 脊髓性肌萎缩症（SMA）由SMN1和SMN2基因突变引起，Spinraza是首款治疗药物，目前渤健、诺华和罗氏产品呈三足鼎立之势 [85] - 转甲状腺素蛋白淀粉样变性（ATTR）由错误折叠的TTR蛋白沉积引发，现有治疗手段包括TTR稳定剂和合成抑制剂等，Alnylam公司TTR产品销售环比增加，辉瑞Tafamidis销售额持续增长，Ionis公司Inotersen销售额不及预期 [88][93] - ATTR-CM患者人群巨大，Vutrisiran有望成为一线用药，辉瑞Tafamidis显著降低全因死亡率和再住院风险，Patisiran和Vutrisiran临床试验达到主要终点 [99][100][111] 慢病 - 诺华长效降脂药Leqvio逐季加速放量，作用靶点为PCSK9的mRNA，临床数据逐步丰富，后续有多项研究布局 [120][122][123] - 中国HBV感染患者超8600万，慢乙肝有发展为肝癌风险，治疗目标是抑制HBV复制，追求临床治愈 [130] - 慢乙肝分期复杂，需结合多项检测指标，治疗以NAs药物和干扰素药物为主，两类药物机制不同，联合治疗优势患者可实现较高临床治愈率 [134][135] - 乙肝新药研发思路包括病毒进入抑制剂、抑制cccDNA形成等，全球部分在研管线涉及多种药物和机制 [138][143] - NAs药物TMF和长效干扰素派格宾处于快速增长阶段，国内乙肝核酸在研管线中，GSK的ASO产品bepirovirsen进度最快 [149][151] - 部分已发布的ASO与siRNA乙肝疗效数据对比显示，不同药物在不同治疗方案下对HBsAg的降低效果不同 [155] - Bepirovirsen是ASO药物，预计2026年数据读出和上市，在此之前会零星公布3期临床试验数据 [160] - Daplusiran/Tomligisiran是口服衣壳组装调节剂siRNA，开展与bepirovirsen序贯疗法，后续有Ⅱb期项目 [163] - Xalnesiran是罗氏siRNA，现已将该项目移除 [164]