核心观点 - AI设计的蛋白质能有效抑制大肠杆菌等抗生素耐药细菌的生长 [1][3] - 该研究开创了"非抗生素"抗菌新范式 通过阻断细菌获取必需营养素来抑制其生长 [27][28] - AI蛋白质设计平台大幅缩短研发周期 传统方法需数月甚至数年的工作可在极短时间内完成 [19] 研究背景 - 大肠杆菌等致病菌通过ChuA蛋白从宿主血红蛋白中"偷"血红素获取生长所需的铁 [2][9] - 宿主会启动"营养免疫"机制隔离游离铁 成为细菌生长的限制性因素 [10] - 细菌演化出多种策略获取铁 包括利用ChuA外膜转运蛋白从血红蛋白中"偷"血红素 [11][12] 研究方法 - 研究团队通过冷冻电镜 X射线晶体学等技术解析ChuA"偷"血红素的机制 [15] - 发现ChuA通过胞外环7和8与血红蛋白二聚体相互作用 主要通过组氨酸残基结合血红素 [15] - 利用RFdiffusion和ProteinMPNN等AI算法从头设计能特异性结合ChuA的蛋白质 [18] 研究成果 - AI设计的蛋白质与ChuA结合结构和计算预测高度吻合 晶体结构与AI模型的均方根偏差仅为0.6Å [20] - 筛选96个AI设计的蛋白质即发现多个低纳摩尔浓度抑制剂 G7的IC50值低至42.5nM [21] - 设计的蛋白质像"分子锁" 精确阻断血红蛋白与ChuA结合 阻止血红素提取 [22] 技术优势 - AI蛋白质设计平台采用端到端方式创建多种蛋白质 是澳大利亚首个模拟诺奖得主David Baker工作的平台 [7] - 平台使用全球科学家可免费使用的AI驱动蛋白质设计工具 推动领域发展 [8] - "设计-筛选"高效模式颠覆传统蛋白质药物研发试错模式 为抗菌药物快速迭代提供可能 [24] 行业影响 - AI在蛋白质合成方向取得核心进展 从结构预测进入"AI造蛋白"时代 [31][32] - 构建"设计-建造-测试-学习"闭环系统 大幅提升蛋白质合成效率与规模 [35] - AI驱动的精准蛋白质设计可能重塑抗菌药物研发模式 推动"按需定制"治疗方案发展 [37]