文章核心观点 - 清华大学研究团队在《Science》上发表论文，推出AI驱动的超高通量药物虚拟筛选平台DrugCLIP，该平台通过深度对比学习技术，实现了基因组级别的药物虚拟筛选，在速度、范围和准确性上取得突破性进展，为针对大量未成药靶点（占人类蛋白靶点的90%）的药物发现开辟了新路径 [1][6][11] 技术突破与平台能力 - 平台核心能力：DrugCLIP平台利用AI从海量化学分子中快速筛选出与疾病相关蛋白结合的候选药物分子 [3] - 筛选速度：在128核CPU加8张GPU的计算节点上，平台日处理能力达10万亿次蛋白-分子配对计算，相比传统方法实现了百万倍的速度提升 [4][36] - 技术原理：采用对比学习训练两个AI编码器，分别为蛋白质结合口袋和化学分子生成特征向量（画像），将筛选问题转化为高效的向量相似度检索问题 [22][23][32] - 预训练创新：通过从蛋白质结构数据中构造550万组“假分子”与“假口袋”样本进行预训练，再以真实数据微调，提升了模型的泛化能力和精度 [29][30] 解决的传统药物筛选痛点 - 传统方法慢：以筛选1万个靶点、每个靶点面对10⁹个候选分子为例，传统分子对接需完成约10¹³次计算，即使使用最先进工具也需要2亿CPU天 [12][13] - 传统方法无从下手：许多疾病相关蛋白缺乏实验测得的二维结构，且有效分子被大量无效分子噪声淹没 [15][16] - 传统方法范围窄：受限于算力成本，筛选工作难以在全基因组尺度上推进，只能围绕热门靶点进行 [18] 验证效果与实验成果 - 基准测试表现：在标准虚拟筛选基准测试DUD-E、LIT-PCBA中，DrugCLIP在富集有效分子方面明显优于传统分子对接工具和多种已有AI方法，且在LIT-PCBA上筛选速度远超其他方法 [37][38] - 模型稳定性：对结构误差、陌生蛋白家族及未见过的分子类型均表现稳定，未出现场景失灵问题 [39] - 抑郁症靶点验证：针对一个抑郁症相关蛋白，从筛选出的78个分子中找到8个激动剂，其中最佳分子的结合能力达到21nM（100nM以下为优秀水平），在细胞系中显示显著活性 [42][43] - 去甲肾上腺素转运体（NET）验证：针对2024年刚解析出结构的NET靶点（与抑郁症、多动症、疼痛相关），从160万个候选分子中筛出约100个高评分分子，实验显示其中15%为有效抑制剂，12个分子的结合能力优于现有抗抑郁药物安非他酮 [44] - 基于预测结构的验证：针对仅由AlphaFold2预测结构、无已知抑制剂的癌症与帕金森病相关蛋白TRIP12，从160万个候选分子中筛选出约50个高评分分子，并通过冷冻电镜解析复合物结构验证了结果的可信度 [47][48][49][45] 首次完成基因组规模筛选 - 全局筛选成就：研究团队首次完成了覆盖人类基因组规模的虚拟筛选项目，覆盖约1万个蛋白靶点、2万个结合口袋，分析了超过5亿个小分子，并富集出200万余个高潜力活性分子 [54] - 数据开放：构建了目前已知最大规模的蛋白-配体筛选数据库，相关数据已面向全球科研社区全部对外开放 [7][55][59] 行业影响与未来方向 - 解决未成药靶点难题：人体内约2万个编码蛋白质的基因中，目前仅有10%的蛋白靶点拥有成熟药物，剩余90%尚未找到药，DrugCLIP为此提供了新的解决方案 [10][11] - 打通关键研发通道：该平台打通了从AlphaFold结构预测到药物发现的关键通道，为后AlphaFold时代的创新药物发现带来新可能性 [6][55] - 未来合作方向：未来将与科研产业生态合作伙伴深度合作，在抗癌、传染病、罕见病等方向加速新靶点与First-in-class药物的发现 [64]