文章核心观点 Foundayo（orforglipron）作为全球首个口服非肽类小分子GLP-1受体激动剂，通过ATTAIN和ACHIEVE系列全球三期临床项目（入组超4500人）证明了其在体重管理和2型糖尿病治疗中的扎实疗效，证据发表于《新英格兰医学杂志》和《柳叶刀》，标志着口服小分子成为一条可独立成立的技术路线[2][4][20] ATTAIN-1研究（肥胖/超重非糖尿病人群） - 这是一项随机、双盲、安慰剂对照的三期试验，入组3127名不合并糖尿病的肥胖或超重成人，疗程72周，主要终点为72周时体重相对基线的变化百分比，结果于2025年9月在《新英格兰医学杂志》发表[4] - 在治疗期间估算下（仅统计坚持用药者），最高剂量组72周平均减重27.3磅（12.4%），安慰剂组仅减重2.2磅（0.9%）[7] - 在治疗政策估算下（计入停药、失访者），最高剂量组平均减重25磅（11.1%），安慰剂组减重5.3磅（2.1%）[7] - 59.6%的受试者体重下降至少10%[7] - 减重幅度呈现清晰的剂量依赖特征，不同剂量组的治疗政策估算减重分别约为7.5%、8.4%和11.2%[7] - 减重至少5%和至少20%的人群比例均显著高于安慰剂组[7] - 绝经前女性（n=171）基线体重219.1磅（99.4公斤），减重12.8%（28.0磅/12.7公斤），80.3%实现≥5%减重，61.5%实现≥10%减重，40.9%实现≥15%减重，24.2%实现≥20%减重，腰围缩小4.5英寸（11.4厘米）[5] - 围绝经期女性（n=142）基线体重217.6磅（98.7公斤），减重14.4%（30.4磅/13.8公斤），80.9%实现≥5%减重，64.2%实现≥10%减重，51.5%实现≥15%减重，29.9%实现≥20%减重，腰围缩小4.9英寸（12.5厘米）[5] - 绝经后女性（n=152）基线体重208.6磅（94.6公斤），减重14.1%（28.2磅/12.8公斤），82.7%实现≥5%减重，64.1%实现≥10%减重，45.4%实现≥15%减重，23.8%实现≥20%减重，腰围缩小4.8英寸（12.3厘米）[5] ATTAIN-2研究（合并2型糖尿病的肥胖患者） - 专门入组超过1600名合并2型糖尿病的成人，治疗72周，结果发表于《柳叶刀》[7] - 最高剂量组平均减重22.9磅（10.5%）[7] - 绝经前女性（n=10）基线体重237.9磅（107.9公斤），减重11.3%（23.4磅/10.6公斤），79.5%实现≥5%减重，52.5%实现≥10%减重，36.4%实现≥15%减重，32.1%实现≥20%减重，腰围缩小4.3英寸（11.0厘米）[5] - 围绝经期女性（n=33）基线体重209.7磅（95.1公斤），减重8.9%（18.5磅/8.4公斤），67.1%实现≥5%减重，39.5%实现≥10%减重，20.4%实现≥15%减重，9.7%实现≥20%减重，腰围缩小3.3英寸（8.4厘米）[5] - 绝经后女性（n=109）基线体重202.2磅（91.7公斤），减重13.6%（27.8磅/12.6公斤），81.6%实现≥5%减重，68.0%实现≥10%减重，44.2%实现≥15%减重，21.7%实现≥20%减重，腰围缩小4.3英寸（11.0厘米）[5] 心血管代谢指标改善 - ATTAIN研究中，各剂量组受试者腰围明显缩小，非高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯和收缩压均出现具有临床意义的下降，呈现“体重往下、代谢指标一起改善”的整体趋势[14] - ACHIEVE-4纳入合并2型糖尿病、心血管风险升高的人群，是Foundayo迄今随访时间最长的三期研究，重点观察心血管安全性[14] - 在一项预设计分析中，Foundayo组的全因死亡风险较甘精胰岛素对照组低57%[14] 老年及特殊人群亚组分析 - 2026年5月22日礼来公布的老年亚组分析显示，65岁及以上肥胖或超重成人使用Foundayo，最高剂量组平均减重幅度达到约13%[15] - 无论65岁以上还是65岁以下、无论是否合并2型糖尿病，结果方向一致[15] - 药物在绝经前、围绝经期、绝经后女性等不同人群中，都取得了具有临床意义的体重下降，疗效没有因年龄或生理阶段而打折[15] - 不同性别、基线体重和代谢特征的人群，结果方向总体一致[15] ACHIEVE系列研究（2型糖尿病） - ACHIEVE-2和ACHIEVE-5研究中，药物在显著降低血糖的同时继续减轻体重[15] - 分别有最高68.6%和69.1%的受试者把糖化血红蛋白控制到6.5%以下的达标线[15] - 在ACHIEVE研究中，基线糖化血红蛋白8.3%，Foundayo 9mg组52周时糖化血红蛋白降低1.9%，17.2mg组降低2.2%[16] - 基线体重97.0公斤（213.9磅），Foundayo 9mg组52周时体重降低6.7%（6.6公斤/14.6磅），17.2mg组降低9.2%（8.9公斤/19.7磅）[16] - 口服司美格鲁肽7mg组糖化血红蛋白降低1.1%，体重降低3.7%（3.6公斤/7.9磅）[16] - 口服司美格鲁肽14mg组糖化血红蛋白降低1.4%，体重降低5.3%（5.0公斤/11.0磅）[16] - Foundayo 9mg组80.0%实现糖化血红蛋白<7%，71.8%实现≤6.5%，25.4%实现<5.7%[16] - Foundayo 17.2mg组85.4%实现糖化血红蛋白<7%，76.8%实现≤6.5%，37.1%实现<5.7%[16] - 口服司美格鲁肽7mg组54.6%实现糖化血红蛋白<7%，40.9%实现≤6.5%，7.8%实现<5.7%[16] - 口服司美格鲁肽14mg组66.1%实现糖化血红蛋白<7%，50.9%实现≤6.5%，12.5%实现<5.7%[16] 监管进展与适应症 - Foundayo于2026年4月获得美国FDA批准，成为首个口服非肽类GLP-1受体激动剂[10] - 适应症为：肥胖或超重且伴有至少一种体重相关合并症的成人慢性体重管理，需结合饮食和体力活动[11] - 礼来已在2026年二季度末前，借助美国FDA的国家优先审评凭证提交2型糖尿病适应症申请[15] - 2026年8月10日英国MHRA批准Foundayo时，一步到位同时覆盖体重管理与2型糖尿病[15] 剂量与给药方案 - 口服片剂，每日一次[12] - 滴定序列：0.8 mg -> 2.5 mg -> 5.5 mg -> 9 mg -> 14.5 mg -> 17.2 mg[12] - 每一步至少30天，基于耐受性/反应调整[12] - 不良反应以轻中度胃肠道症状为主，多随时间缓解，缓慢滴定正是为了提升耐受[18] 临床试验设计说明 - ATTAIN系列研究的方案本身包含饮食控制与体力活动管理，药物是在生活方式干预基础上发挥作用[18] - 临床试验给出的是群体平均值，具体到每个人，减重幅度会受基线体重、依从性、合并疾病等因素影响[18] - 治疗政策估算更接近真实世界的整体情况，治疗期间估算更接近规范治疗下的药物疗效，两种口径不能混在一起比较[4]