行业研发重心转变 - 癌症药物研发重心正从围绕成熟靶点迭代，转向聚焦突破长期被视为“不可成药”的靶点 [1][16] - 2025年ESMO TAT大会上，多项针对此类靶点的创新疗法首次人体研究结果公布，显示该领域正加速从基础探索迈向临床验证阶段 [1][16] 靶点：MYC - MYC蛋白因结构高度动态且缺乏稳定结合口袋，传统小分子难以有效结合，早期BET抑制剂策略受限于毒性与疗效不足 [1][16] - 功能阻断路径：迷你蛋白疗法OMO-103通过抑制MYC–MAX二聚化，在首次人体研究中显示出可控安全性（不良事件以1–2级为主）及早期活性信号，在结直肠癌、胰腺癌等晚期实体瘤中主要表现为疾病稳定，目前针对晚期高级别骨肉瘤的2期研究正在推进 [2][17] - 蛋白降解路径：基于VHL E3连接酶设计的MYC蛋白降解靶向嵌合体，在临床前模型中可实现对内源性MYC蛋白的剂量依赖性清除，并抑制肿瘤细胞增殖，结构优化使其有望发展为口服降解剂或分子胶药物 [2][17] 靶点：KRAS - KRAS因蛋白与GTP/GDP亲和力极高且表面缺乏稳定结合口袋，传统抑制策略长期受限，KRAS G12C抑制剂sotorasib与adagrasib已率先获FDA批准 [3][18] - RAS（ON）三元复合体抑制剂zoldonrasib（RMC-9805）在既往治疗后的非小细胞肺癌患者中，客观缓解率达61%，疾病控制率达89% [3][18] - 同一药物在KRAS G12D突变胰腺癌患者队列（40例）中，客观缓解率达30%，并观察到循环肿瘤DNA中突变等位基因频率显著下降 [3][18] - 蛋白降解策略展现潜力：候选分子HDB-82在体外实验中可实现超过90%的KRAS蛋白降解，RP04340可同时降解KRAS G12C、G12D及G12V突变蛋白，在多种模型中实现超过80%的蛋白降解 [5][20] 靶点：MTAP - 针对MTAP基因缺失这一肿瘤代谢脆弱性，开发策略是利用合成致死原理靶向PRMT5–MAT2A信号通路 [6][21] - SAM协同型PRMT5抑制剂AMG193在早期临床研究中，于多种晚期实体瘤患者中观察到初步抗肿瘤活性（客观缓解及疾病稳定），且药物暴露与靶点抑制标志物变化趋势一致 [6][21] - 其他候选药物如MRTX1719与TNG462在早期临床研究中也显示出抗肿瘤活性趋势，疗效可能更多取决于分子分型而非肿瘤来源，但部分队列出现恶心及电解质紊乱等剂量限制性毒性 [7][22] 靶点：TP53 - TP53突变广泛，多表现为肿瘤抑制功能缺失，传统抑制剂策略难以奏效，恢复或替代p53功能是核心难题 [8][23] - 针对野生型TP53肿瘤：MDM2抑制剂可恢复p53功能，但血液学毒性限制了治疗窗口，新一代拮抗剂正通过优化药代动力学与选择性改善耐受性 [8][23] - 针对突变型TP53：小分子PC14586靶向TP53 Y220C突变体，在早期临床研究中于卵巢癌、乳腺癌等患者中观察到初步临床应答及p53功能恢复证据；APR-246通过促进突变p53重新折叠，在早期研究中显示出生物学活性与疾病控制信号 [10][25] 靶点：WNT/β-catenin通路 - 该通路生理必需，早期抑制策略常因骨毒性等机制相关不良反应受限，治疗开发面临安全性挑战 [11][26] - 上游抑制剂zamaporvint（RXC004）与PD-1抑制剂nivolumab联用，在RNF43或RSPO异常的微卫星稳定型结直肠癌患者中，疾病控制率达到57.1%，并观察到影像学变化与循环肿瘤DNA下降相一致的分子应答信号 [11][26] - 下游及替代干预策略：β-catenin–TBL1复合体抑制剂tegavivint在早期研究中展现出良好耐受性及初步抗肿瘤活性；双特异抗体SAR444200通过靶向GPC3募集免疫细胞，在早期研究中显示出T细胞激活及抗肿瘤活性趋势 [12][27] 行业技术平台与赋能 - 行业正借助蛋白降解、合成致死、免疫重定向以及工程化生物药等多种技术路径，推动“不可成药”靶点迈入临床开发阶段 [14][29] - 药明康德依托一体化、端到端CRDMO平台支持全球合作伙伴加速创新疗法研发 [1][16] - 其WuXi Biology团队构建了先进的体外与体内筛选体系以支持靶点识别与功能验证，并建立了完善的免疫肿瘤学转化研究平台 [14][29] - 该平台包括生物标志物发现平台（流式细胞术、单细胞RNA测序等）、拥有200余个临床验证生物标志物的CAP认证实验室，以及基于大型动物的转化研究平台 [15][30]