文章核心观点 - 帕金森病是仅次于阿尔茨海默病的第二大常见神经退行性疾病，全球致残主要原因之一，在患病率、伤残调整生命年和死亡率方面增长最快 [3] - 截至2019年全球估计超过850万人患有帕金森病，预计到2040年将超过1200万 [3] - 大脑胆固醇代谢紊乱与帕金森病有关，但以他汀类药物为代表的降脂策略在临床试验中治疗效果有限，未能延缓疾病进展 [3] - ABCA1介导的胆固醇转运失调驱动帕金森病中的神经退行性病变，支持抑制ABCA1作为帕金森病潜在疾病修饰治疗策略 [4][9] 研究基本信息 - 2026年10月20日，南京医科大学曹磊、鲁明及南京中医药大学王秋玲作为共同通讯作者，南京医科大学马凤霞、赵欣欣为论文共同第一作者，在Nature Neuroscience期刊发表题为Dysregulated cholesterol trafficking through ABCA1 drives neurodegeneration in Parkinson's disease的研究论文 [3] 研究机制发现 - 介导胆固醇外流的转运蛋白ABCA1是帕金森病中胆固醇稳态的关键调控因子 [7] - ABCA1在死后帕金森病患者脑部黑质以及帕金森病小鼠模型中的表达均升高，区域分析表明其在黑质和纹状体环路中存在特异性改变 [7] - 星形胶质细胞中的ABCA1驱动小鼠体内过度的胆固醇外流，导致神经元胆固醇过载 [7] - 在神经元中ABCA1定位于溶酶体，促进胆固醇摄取，引起胆固醇积聚、自噬功能受损以及α-突触核蛋白病理变化 [7] 干预实验结果 - 在体内外实验中，通过基因手段沉默星形胶质细胞或多巴胺能神经元中的Abca1，可减轻神经退行性病变及行为缺陷 [7] - 通过虚拟筛选鉴定出柠檬酸镁是ABCA1的抑制剂，并证明其可在帕金森病小鼠模型中减少多巴胺能神经元的丢失 [7]