免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

CAR-T细胞疗法发展 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤）和自身免疫疾病中展现出革命性治疗效果，其特异性机制还可应用于清除衰老细胞，解决现有药物的脱靶效应[5] - 相比传统体外CAR-T（ex vivo），基于mRNA的体内CAR-T（in vivo）具有生产流程简化、瞬时表达等优势，尤其适合炎性衰老疾病治疗[1][6] 新型脂质纳米颗粒（LNP）技术突破 - 当前in vivo CAR-T依赖抗体修饰的LNP递送，存在生产挑战和安全性隐患（如批次重现性差、靶细胞过度活化）[2][7] - 研究团队开发无抗体修饰的心磷脂模拟磷酰胺（CAMP）LNP，通过结构重塑（如PL40-LNP）增强T细胞靶向性，其硬度和相分离特性提升T细胞摄取率[8][9] - 采用环状RNA（circRNA）形式延长CAR蛋白表达时间，抗酶降解且低毒性，同时增强脾脏靶向性[10] 炎性衰老疾病治疗应用 - 通过PL40-LNP递送靶向uPAR（衰老细胞标志物）的CAR circRNA，在肝纤维化和类风湿性关节炎模型中验证疗效，uPAR表达与炎症和细胞衰老高度相关[11][12] - 开发人源化抗uPAR单链抗体片段（scFv），推动临床转化潜力[12][15] in vivo CAR-T疗法的综合优势 - 消除ex vivo复杂细胞处理流程，降低生产成本[14] - 瞬时mRNA表达避免病毒载体导致的永久性基因组改变[14] - 潜在减少细胞因子释放综合征和靶向/非组织不良反应[14][15]