生物力免疫 - 免疫细胞能够感知机械刺激并将其转化为免疫调控信息，生物机械力免疫研究持续升温 [2] - 利用生物力学信号解偶联CAR-T细胞的增殖与分化，仅需4.5天即可制备出应用级干性CAR-T细胞，对多种实体肿瘤表现出更强的肿瘤浸润和持久抗肿瘤效应 [2] - 肠道胆碱能神经元通过机械力敏感离子通道Piezo1感知压力变化，调控肠道蠕动节律，揭示了机械力信号在炎性肠病中的保护作用 [2] - 机械力信号通过重塑中性粒细胞表型以维持肺组织稳态，肺毛细血管是中性粒细胞功能重塑的重要场所 [2] - 黑色素瘤细胞在受到微环境机械挤压时会形成“护核笼”，通过重塑染色质激活转录程序，推动细胞从增殖态切换到侵袭态 [3] 免疫代谢 - 免疫代谢领域完成了从“代谢支持免疫功能”向“代谢塑造免疫命运与组织生态”的范式转变，成为连接肿瘤微环境、免疫衰竭、治疗响应的核心枢纽 [4] - 阐明了代谢酶GLO2在脓毒症、炎症性肠病及衰老相关炎症中的关键调控作用，并提出通过靶向肿瘤细胞代谢酶DHODH提升其免疫原性，以克服对抗PD-1治疗的耐药性 [4] - 琥珀酸在维持CD8+ T细胞干性中起关键作用，通过改善T细胞线粒体质量并重塑表观遗传状态，支持干样T细胞的长期存活与功能维持 [4] - 在CAR-T细胞中引入转录因子Foxp3，使其转向以脂质代谢为特征的低耗能代谢模式，显著缓解了在肿瘤微环境中的衰竭问题，提升了抗肿瘤效应的持久性 [5] - 在CD8+记忆T细胞中，糖原分解产生的G1P通过结合并别构激活G6PD，同时诱导代谢酶发生液-液相分离，构建局部化的磷酸戊糖途径反应平台，高效生成NADPH以维持氧化还原稳态 [5] 神经免疫 - 发现了一类驻留在外周神经系统的巨噬细胞——外周神经系统小胶质细胞，挑战了百年来关于外周神经系统中不存在小胶质细胞的传统观点 [6] - 揭示了ArP-PBN-SNpr-VTA-NAc通路在感知癌症恶病质引发动机行为改变中的作用，为慢性炎症和抑郁症状之间的联系提供了机制新见解 [6] - 解析了人胰腺癌组织中肿瘤相关神经束的具体细胞组分及其与癌细胞、免疫细胞和基质细胞的相互作用，揭示了癌细胞发生神经束侵袭转移的细胞及分子机制 [6] - 首次揭示了小胶质细胞通过“酶分泌-神经元摄取”调控脂质代谢的全新功能，将桑德霍夫病定义为“小胶质细胞病”，并提供了小胶质细胞替换疗法这一可临床转化的治疗策略 [7] 免疫衰老 - 通过向肝脏靶向递送三种营养因子的mRNA，可显著缓解衰老引起的免疫系统功能衰退，该组合被称为“免疫系统的青春之泉” [7] - 衰老的适应性免疫系统会逐渐丧失应对新抗原的能力，并呈现促炎症与自身免疫反应等病理特征，导致从“免疫防御”向“免疫攻击”的转变 [7] - 免疫细胞与衰老细胞之间的信号交流障碍，特别是免疫监视功能失调与炎症信号通路异常，会直接引发组织功能紊乱及多种慢性疾病 [8] - 衰老细胞分泌的SASP会招募并“驯化”免疫细胞，使其从清除者变为旁观者，形成恶性循环 [8] - 系统绘制了人类外周免疫细胞在生命周期中的动态变化图谱，并构建了基于人工智能的全生命周期免疫年龄预测模型siAge，为早期识别免疫老化风险及慢性疾病的临床诊断与干预提供了量化依据 [8]

文章核心观点 - 2025年抗衰老研究领域实现了从基础科学向临床医学的关键转变，科学家正积极尝试干预和逆转衰老进程以延长健康寿命 [1] - 年度十大科研突破共同描绘了人类主动干预自身衰老进程的崭新图景，为延长健康寿命带来了切实希望 [1] 增强大脑的废物清除系统 - 研究揭示了脑膜淋巴管网络功能障碍通过增加小胶质细胞的IL-6表达，破坏突触平衡并导致记忆缺陷 [3] - 恢复老年小鼠的脑膜淋巴管功能，能有效逆转年龄相关的突触和行为改变，改善其记忆力 [3] - 该研究为开发治疗年龄相关认知功能下降的疗法奠定了基础，绕过了传统药物难以突破血脑屏障的挑战 [4] Y染色体缺失作为新靶点 - 研究系统揭示了Y染色体缺失如何从肿瘤细胞与免疫细胞双谱系角度协同影响肿瘤进程与患者生存 [6] - 肿瘤细胞中的Y染色体缺失会传播到免疫T细胞中，导致T细胞失去抗癌能力 [6] - 该研究表明Y染色体缺失是抗衰老与抗癌领域中一个潜在的新干预靶点 [6] 甜菜碱作为运动模拟剂 - 研究首次系统解析了人体对运动的分子-细胞动态响应谱，揭示肾脏是运动效应的关键应答器官 [10] - 肾脏内源代谢物甜菜碱作为核心分子信使，通过靶向抑制激酶TBK1来协同阻遏炎症并缓解多器官衰老 [10] - 该发现开创了基于“运动模拟药物”实现系统性抗衰干预的全新策略 [10] 补充金属锂以恢复大脑健康 - 研究证实大脑中金属元素锂的缺乏会导致认知能力下降，并与阿尔茨海默病发病相关 [13] - 锂补充剂可逆转小鼠的记忆丧失，使大脑恢复到更年轻、更健康的状态 [13] 逆转衰老与疾病的间充质漂移 - 研究发现随着年龄增长或疾病侵袭，细胞会出现“间充质漂移”，即丢失自身身份和功能 [16] - 部分重编程技术可以逆转这一状态，帮助细胞恢复原有功能，如同“时光橡皮擦” [16] - 该研究为开发逆转衰老相关功能下降、治疗纤维化及神经退行性疾病的新策略指明了方向 [16] 溶酶体驱动长寿的跨代遗传机制 - 研究揭示了父母的溶酶体发生的促进长寿变化可通过表观遗传机制传递给后代 [19] - 溶酶体代谢信号通过组蛋白H3.3变体和H3K79甲基化修饰实现长寿的跨代遗传，不改变DNA序列 [19] 增强DNA修复能力以延长寿命 - 研究发现裸鼹鼠cGAS蛋白上的4个特定氨基酸突变，使其从DNA修复抑制因子转化为修复增强因子 [22] - 调控cGAS被证实可作为一种延长寿命的新策略 [22] - 另一项研究发现弓头鲸的长寿与抗癌特性与其体内的寒冷诱导RNA结合蛋白有关，该蛋白有助于修复DNA双链断裂 [24] - 在人类细胞中表达该蛋白能提高DNA修复能力，在果蝇体内表达则能延长寿命并增强抗辐射能力 [24] - 这两项研究提示提升DNA修复能力对于延长寿命和预防癌症具有巨大潜力 [26] 蛋白质限制的抗衰老作用 - 研究首次系统绘制了衰老多器官蛋白质组图谱，揭示了蛋白质限制能重塑多器官蛋白质组景观 [28] - 蛋白质限制具有多维度保护效应，包括蛋白质组重塑、缓解表观基因组状态、改善脂肪功能及心血管保护等 [28] - 研究发现中年时期是进行蛋白质限制干预的最佳时期 [28] 抑制生殖以延长寿命 - 一项跨越整个脊椎动物类群的大规模研究发现，抑制生殖能够显著延长寿命 [31] - 持续的激素避孕和永久性手术绝育与预期寿命延长相关，效应在雄性和雌性中均存在但机制不同 [31] - 对雄性而言，减少雄性激素驱动的冒险行为和生理损耗是关键；对雌性而言，避免怀孕哺乳的高昂代价是关键 [32] mRNA技术逆转免疫衰老 - 研究通过mRNA技术将肝脏暂时变为“蛋白工厂”，生产三种关键免疫营养因子，成功逆转了老年小鼠的免疫衰老 [36] - 该策略增强了老年小鼠对疫苗接种和癌症治疗的响应 [36] - 该方法具有可调性和可逆性，为各种年龄相关疾病提供了新思路，开辟了器官特异性递送进行全身治疗的新范式 [36]

文章核心观点 - 一篇发表于《Ageing and Cancer Research & Treatment》的综述文章提出了“以胸腺为中心”的免疫衰老新框架，认为胸腺的早期且不可逆的衰退是导致全身免疫系统功能下降的核心瓶颈，并展望了针对胸腺再生的多种潜在干预策略，这为抗衰老及癌症免疫治疗等领域提供了新的研究方向[1] 胸腺在免疫系统中的核心功能 - 胸腺是T细胞的“培训基地”，来自骨髓的干细胞在此经历严格筛选和培训，最终成为能够识别病原体和癌细胞的成熟T细胞[6] - 只有那些能够识别病原体但不会攻击自身组织的T细胞才能“毕业”并进入血液循环执行任务[6] 胸腺早衰的特征与影响 - 胸腺的衰退从青春期就已开始，随着性激素水平升高，胸腺组织逐渐被脂肪替代，到40岁时功能性胸腺组织已所剩无几[8] - 胸腺衰退导致新生T细胞数量锐减和T细胞多样性降低，严重削弱免疫系统应对新病原体的能力[8] - 临床数据显示，接受胸腺切除术的儿童和成人会出现长期免疫缺陷，表现为初始T细胞减少、炎症水平升高，甚至癌症和自身免疫疾病风险增加[8] 胸腺在免疫衰老中的特殊地位 - 与骨髓和脾脏不同，胸腺的衰退几乎是不可逆的，骨髓功能可通过干细胞移植恢复，脾脏功能可由其他淋巴器官代偿，但胸腺一旦萎缩尚无临床有效的恢复手段[12] - 这支持了胸腺是免疫轴中主要失效点的观点，使其成为应对免疫衰老的中心治疗靶点[12] 导致胸腺衰退的影响因素 - 青春期性激素升高是胸腺衰退的主要推手[14] - 急慢性感染会加速胸腺衰退[14] - 氧化应激导致的活性氧分子会造成胸腺细胞损伤[14] 胸腺再生的潜在干预策略 - 调控FOXN1基因，这是胸腺上皮细胞的主调控因子[14] - 抑制雄激素，临床已显示此方法可提高初始T细胞标志物[14] - 使用细胞因子治疗，例如IL-7可促进T细胞再生[20] - 尝试通过生物工程技术构建人工胸腺组织[20] 研究的意义与启示 - 该综述重塑了对免疫衰老的传统认知，提示保护胸腺功能可能是维持长期免疫健康的关键[17] - 避免不必要的感染、减少慢性炎症、维持激素平衡，都可能有助于延缓胸腺衰退[17] - 随着人口老龄化加剧，靶向胸腺的抗衰老研究不仅有助于提高老年人生活质量，还可能为癌症免疫治疗、疫苗研发等领域带来突破性进展[17] - 胸腺这个长期被忽视的器官，正在成为抗衰老研究的新焦点[17]

文章核心观点 - 基因编辑先驱张锋教授团队在《自然》期刊发表突破性研究，通过mRNA技术将肝脏暂时变为生产三种关键免疫营养因子（DLL1、FLT3L、IL-7，合称DFI）的“蛋白工厂”，成功逆转了老年小鼠的免疫衰老现象，并显著增强其对疫苗接种和癌症治疗的响应[1][2][6] 免疫衰老的挑战与现有方法局限 - 人口老龄化加剧，年龄相关的免疫功能下降导致更易感染、疫苗反应不佳和抗癌能力下降[1] - 免疫衰老的核心原因是胸腺萎缩导致新生T细胞数量锐减，以及现有T细胞功能失调，使得免疫系统多样性降低[4] - 以往试图逆转免疫衰老的方法，如激素治疗、细胞因子注射等，效果有限且常伴有毒副作用[5] 创新性技术方法 - 研究团队通过多组学分析，发现Notch通路、FLT3L通路和IL-7信号随年龄增长而显著减弱，这些因子对T细胞发育和功能维持至关重要[8] - 团队设计了肝脏DFI重建策略：将编码DLL1、FLT3L和IL-7的mRNA封装于脂质纳米颗粒中，通过静脉注射靶向肝脏[8] - 肝脏因其独特的血流特点和强大的蛋白质合成能力，即使在高龄时功能仍良好，被用作理想的临时“蛋白工厂”[8] - 与传统重组蛋白治疗相比，mRNA方法能实现更可控、瞬时的蛋白表达，模拟生理性分泌模式，避免了常见的全身性炎症反应[9] 实验效果与数据 - **胸腺功能恢复**：治疗后，老年小鼠的胸腺功能显著恢复，新生T细胞数量增加，T细胞受体多样性改善[11] - **疫苗响应增强**：接受治疗的老年小鼠对疫苗的响应显著改善，抗原特异性T细胞数量增加了约两倍，反应强度接近年轻小鼠水平[12] - **抗肿瘤能力提升**：在肿瘤模型中，治疗使40%的老年小鼠完全清除了肿瘤，而所有对照组小鼠均因肿瘤进展而死亡[14] - **协同治疗潜力**：该治疗还提高了免疫检查点抑制剂的疗效[14] 疗法的安全性 - 治疗效应在停止给药后逐渐消退，避免了长期不可控的风险[18] - 在易发自发性糖尿病的小鼠模型中，治疗没有加速疾病进程，表明其不破坏自身免疫耐受[18] - 与重组细胞因子治疗相比，这种mRNA方法引起的全身性炎症反应显著减轻，肝肾功能指标正常，安全性更好[19] 未来应用前景与行业意义 - 研究展示了将肝脏重新用于治疗性蛋白质生产的潜力，这可能成为对抗包括癌症在内的年龄相关疾病的通用策略[21] - 该方法具有可调性和可逆性，通过调整mRNA剂量和给药频率，可以精确控制治疗效果持续时间[21] - 该策略可能适用于其他因年龄增长而减少的关键因子，为各种年龄相关疾病提供了新思路[21] - 未来或可通过类似的“临时工厂”策略，定期为老年人的免疫系统“充电”，以更好地应对感染、癌症和疫苗挑战[22] - 该研究开辟了利用器官特异性递送进行全身性治疗的新范式[23]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

尿石素A的基本特性与早期研究 - 尿石素A是由石榴、树莓等食物中的鞣花单宁经肠道菌群代谢产生的化合物，能够激活线粒体自噬并改善线粒体健康[3] - 2022年的一项研究显示，尿石素A可通过激活线粒体自噬来促进T记忆干细胞扩增，从而为免疫系统提供有活力的T细胞，并抑制癌症生长[3] 2025年最新临床试验核心发现 - 一项于2025年10月31日发布的随机、双盲、安慰剂对照临床试验表明，短期（4周）口服每天1000毫克尿石素A，可调控人体免疫细胞的组成和功能[4] - 该研究支持了尿石素A具有对抗年龄相关免疫功能下降和炎症衰老的潜力[4] 临床试验设计与主要终点结果 - 临床试验涉及50名健康中年人，为期4周，主要终点为外周血CD3+ T细胞亚群的表型变化及免疫代谢重塑[7] - 结果显示，尿石素A使外周初始样、较少终末耗竭的CD8+细胞扩增了0.50个百分点[7] - 同时，尿石素A将CD8+细胞的脂肪酸氧化能力提高了14.72个百分点[7] 次要终点与探索性分析结果 - 次要终点分析显示，接受尿石素A治疗的参与者其CD8+细胞的线粒体生物合成增强[11] - 治疗组中外周血CD56dim CD16bright NK细胞和非经典CD14lo CD16hi单核细胞增多[11] - T细胞激活诱导的肿瘤坏死因子分泌以及单核细胞对细菌的吞噬作用均有所改善[11] - 探索性单细胞RNA测序显示，尿石素A驱动了免疫细胞群的转录变化，调节了与炎症和代谢相关的通路[11] 研究总体结论 - 短期补充尿石素A可调控人体免疫细胞的组成和功能，支持其对抗年龄相关免疫衰退的潜力[13]

癌症免疫疗法当前面临的挑战 - 癌症患者对免疫疗法的响应率不足，通常只有不到20%的患者能产生持久响应[2] - 肿瘤免疫微环境的高度动态性和异质性限制了当前免疫疗法及新辅助治疗策略的效果[2] - T细胞耗竭对T细胞的抗肿瘤潜力构成重大限制，尽管肿瘤反应性T细胞存在于肿瘤免疫微环境中[2] 免疫衰老在肿瘤治疗中的作用 - 免疫衰老是伴随年龄增长的免疫系统功能退化现象，会促进包括癌症在内的多种疾病发展[2] - 肿瘤免疫微环境内的因素会诱导T细胞、巨噬细胞、NK细胞和树突状细胞衰老，从而削弱其细胞毒性免疫功能[2] - 研究首次证实肿瘤微环境中的免疫衰老是导致免疫治疗耐药的关键因素[3] 联合治疗策略的临床前及临床研究 - 动物模型研究显示，抗衰老药物Senolytics通过减轻免疫衰老，增强了免疫疗法在多种实体瘤中的治疗效果[6] - 全球首个抗衰老药物联合免疫治疗的2期临床试验对24例可切除头颈鳞癌患者进行治疗[7] - 联合治疗的主要病理缓解率达到33.3%，其中病理完全缓解率为16.7%，显著优于历史免疫单药治疗数据[7] - 联合治疗的3-4级不良事件发生率仅为4.2%，远低于化疗联合免疫治疗的51%[7] 联合治疗策略的机制验证与前景 - 免疫组化分析证实联合治疗后患者肿瘤内CCR7+幼稚T细胞增加，衰老标志物表达降低[7] - 该研究为通过靶向免疫衰老来增强抗肿瘤疗效提供了有力支持，开启了免疫疗法与抗衰老策略相结合的新方向[9] - 增强免疫力同时减少或逆转免疫衰老被指出是癌症防控策略中值得深入探索的重要途径[9]