以下文章来源于肥胖世界ObesityWorld ，作者欢迎订阅 肥胖世界ObesityWorld . 《肥胖世界》Obesity World - 同步传真肥胖及代谢国际新学术进展，为医学减重临床、教研人员搭建一座与国际接轨的桥梁，「每医健」旗下内容平台。 复旦大学人类表型组研究院洪尚宇、郑琰团队最新研究成果在《自然·代谢》发表，揭示了生酮饮食减重的全新机制。研究发现，生酮饮食 会改变特定肠道菌群丰度，降低其产生的胆盐水解酶(BSH)水平，从而导致小鼠血液中牛磺脱氧胆酸(TDCA)和牛磺熊脱氧胆酸(TUDCA)显 著升高。这两种物质能抑制肠道碳酸酐酶1表达，直接阻断卡路里吸收过程。 这一发现在涵盖四百余人的临床观察研究中得到验证，研究者认为TDCA和TUDCA有望成为治疗肥胖及其并发症的潜在药物靶点。 生酮饮食近年风靡全球，其"高脂不增重"的特性吸引无数减重人士尝试。这种不必"避雷"脂肪却能瘦身的饮食方案，究竟魔力何在？ 传统观点认为，生酮饮食主要通过诱导体内酮体产生，促使身体转向消耗脂肪作为能量来源。然而，科学家们发现其减重机制远不止于此， 如某些研究表明生酮饮食能显著提升能量消耗率。 为深入探索生酮饮食的减 ...

铁死亡与缺氧调控机制 - 铁死亡是一种由铁依赖性磷脂过氧化驱动的代谢性细胞死亡过程，与包括癌症在内的多种病理状况有关 [2] - 缺氧通过抑制组蛋白去甲基化酶KDM6A活性，以缺氧诱导因子（HIF）非依赖的方式抑制铁死亡 [2] - 缺氧通过抑制KDM6A导致其转录靶点（包括脂质代谢酶ACSL4和ETNK1）的表达降低，从而重塑细胞磷脂谱为铁死亡抵抗状态 [3] KDM6A在癌症中的作用 - KDM6A是一种肿瘤抑制因子和氧依赖性组蛋白去甲基化酶，其缺失在膀胱癌中常见，会导致铁死亡抵抗 [5] - 对致癌组蛋白甲基转移酶EZH2进行药理学抑制，可恢复携带KDM6A突变的膀胱肿瘤异种移植组织对铁死亡的敏感性 [4] 研究核心发现 - 长期缺氧可通过HIF非依赖的方式抑制铁死亡 [5] - 缺氧通过抑制KDM6A重塑磷脂组以抵御铁死亡 [5] - EZH2抑制可恢复KDM6A突变膀胱癌的铁死亡敏感性 [5]

肾细胞癌研究进展 - 肾细胞癌（RCC）缺氧且富含乳酸的微环境为异常的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）提供了有利条件，但Kla在RCC进展中的功能作用和机制此前尚不清楚 [2] - 研究系统性绘制了肾细胞癌缺氧状态下的蛋白质乳酸化谱，聚焦YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰的功能机制 [2] - 研究发现人类肾细胞癌组织和细胞中的全局赖氨酸乳酸化修饰（Kla）水平升高，这促进了肾细胞癌的恶性发展 [6] YTHDC1乳酸化修饰机制 - 在缺氧条件下，由p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰在体外和体内均促进肾细胞癌的恶性发展 [6] - YTHDC1 K82赖氨酸乳酸化修饰能增强YTHDC1的相分离，导致细胞核凝聚体的扩大 [6] - 相分离凝聚体保护致癌转录本BCL2和E2F2不被多聚腺苷酸尾外切体靶向-外切体复合物（PAXT-EXO）降解 [6] 研究亮点 - 定量乳酸化组学分析揭示了缺氧条件下高乳酸化修饰蛋白 [7] - 缺氧诱导p300介导的YTHDC1 K82赖氨酸乳酰化修饰以促进肾细胞癌进展 [7] - K82位点乳酸化的YTHDC1增强了相分离凝聚体的形成，并通过保护致癌mRNA不受PAXT复合物降解来发挥作用 [7] 研究意义 - 研究揭示了YTHDC1通过增强细胞核内相分离、稳定致癌mRNA、驱动肿瘤进展的全新调控通路 [2] - 研究提出了潜在治疗靶点，为肿瘤代谢与RNA调控交叉领域打开了新局面 [2] - 增强的赖氨酸乳酸化修饰（Kla）通过调控相分离从而调控YTHDC1靶基因的稳定性，促进肾细胞癌的进展 [9]

NIH预算削减影响 - 特朗普政府计划将2026年NIH预算削减180亿美元 削减幅度达40% 若通过将于2024年10月1日生效 [1] - 若临床前研究资助削减10% 未来30年每年减少2种进入临床试验的候选药物 累计减少20种药物研发 最终上市新药数量减少约4.5% [1] - 截至7月3日 受影响NIH拨款项目达4473项 涉及资金超100亿美元 其中研究拨款占比超三分之二 [1] NIH在生物医学领域的作用 - NIH拨款支持全美2500家机构的30多万名科研人员工作 大部分美国生物医学研究者依赖其资金 [2] - 2010-2016年FDA批准的210种新药中 NIH资金支持了相关基础研究 [2] - 基础研究虽不直接产出药物 但为后续创新提供关键机会 包括拯救生命的药物开发 [3] 人才与科研体系冲击 - 预算不确定性或导致年轻研究人员流向海外 削弱美国全球科研领导地位 [2] - 人才外流将缩减研究机构规模 降低国际合作意愿 影响重大突破后的创新能力 [2][3] - 免疫学家协会警告 研究项目中断将产生代际连锁反应 临床试验被迫暂停 [3] 监管环境变化 - 特朗普政府已裁减FDA 3500名员工 预计新药审批时长将增加9个月 [3]

NIH预算削减影响 - 特朗普政府计划将2026年NIH预算削减180亿美元，削减幅度达40%，若获国会通过将于今年10月1日生效 [1][3] - 预算削减将导致未来30年内每年减少2种进入临床试验的候选药物，累计减少20种药物研发，最终使上市新药数量减少约4.5% [3] - 截至7月3日，受影响的NIH拨款项目达4473项，涉及资金超过100亿美元，其中研究拨款占比超三分之二 [3] 研究资金与人才影响 - NIH拨款支持着美国2500家机构的30多万名科研人员，大部分生物医学研究人员依赖NIH资金 [3] - 2010-2016年期间，NIH资金支持了FDA批准的210种新药的相关研究 [3] - 资金削减可能导致大规模人才流失，年轻研究人员可能流向海外，削弱美国全球研究领导地位 [4] - 人才外流将缩减研究机构和实验室数量，削弱重大基础研究突破后的合作能力及后续创新 [4] 监管审批影响 - 特朗普政府已对FDA裁员3500人，预计将导致新药申请审查时长增加9个月 [5] 长期行业影响 - 资金不确定性将迫使研究项目停止、临床试验暂停，对下一代生物医学研究产生连锁反应 [4] - 可能削弱美国在生物医学研究领域的领先地位，影响基础研究成果转化能力 [4]

中枢神经系统自身免疫疾病研究 - 脑膜内自身反应性B细胞与抗原特异性T细胞相互作用促进神经系统自身免疫性炎症的复发 [2] - 研究首次证实中枢神经系统局部B细胞是神经炎症复发的关键开关 [2] - 该研究为多发性硬化症的"中枢炎症驱动"理论提供了直接证据 [2] 实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)模型发现 - 位于大脑边缘的自身反应性B细胞通过直接与致脑炎性T细胞结合加速神经炎症 [3] - 脑膜区域的自身反应性B细胞与T细胞相互作用能放大局部促炎性循环机制 [4] - 这种相互作用在疾病临床发作前即可促进中性粒细胞募集和内皮细胞活化 [4] 致病机制 - 致病机制需要B细胞表达MHC II类分子以及T细胞产生GM-CSF [5] - 抗原呈递驱动脑膜自身反应性B细胞的致病性 [7] - 脑膜T细胞与B细胞相互作用引发中性粒细胞-内皮细胞炎症循环 [7] 治疗潜力 - 脑内局部自身反应性B细胞是复发性多发性硬化症中神经炎症的关键启动因素 [6] - 选择性耗竭脑内定位的B细胞可减轻实验性自身免疫性脑脊髓炎的复发 [7] - 该发现表明B细胞是极具前景的治疗靶点 [6]

全球2型糖尿病发病机制与治疗突破 - 全球2型糖尿病发病率持续攀升，肠道微生物群与宿主代谢的相互作用在疾病发生发展中起关键作用 [3] - 最新研究通过多组学联合分析首次系统阐明肠道菌群动态变化与血液代谢物互作影响糖代谢的分子机制 [3] - 临床试验数据显示，通过为期12个月的个性化膳食干预，65%受试者的糖代谢指标恢复至正常范围 [3] 研究方法与数据验证 - 研究采用瑞典IGT队列（n=697）作为发现队列，SCAPIS队列（n=470）作为验证队列 [6] - 运用高通量代谢组学技术检测了978种血浆代谢物，通过宏基因组测序鉴定了1,427个微生物共丰度基因群（MGS） [6] - 采用梯度提升决策树（GBDT）机器学习算法整合临床指标、饮食摄入数据和微生物特征，成功构建代谢物水平预测模型 [7] 肠道菌群代谢轴与糖尿病关联 - 肠道菌群贡献了近30%的血液代谢物变异，远超健康人群 [8] - 临床因素解释变异度最高（13.6%-66.3%），微生物群次之（7.8%-47.2%），饮食因素影响相对较小（1.3%-38.3%） [8] - 研究共鉴定出502种与糖代谢异常显著相关的代谢标志物，主要涉及脂质和氨基酸代谢通路 [9] 糖尿病亚型与代谢特征 - 孤立性空腹血糖受损（IFG）患者中58.9%的代谢异常与肥胖相关 [9] - 孤立性糖耐量异常（IGT）患者仅26.2%的代谢物与肥胖相关 [9] - 52.3%的异常代谢物与急性冠脉综合征患者重叠 [9] 生活方式干预效果 - 65.9%的糖尿病相关代谢物可通过饮食或运动干预实现逆转 [10] - 低碳水高蛋白饮食在14天内即可显著改善116种代谢物（包括77种脂类和39种氨基酸） [10] - 急性有氧运动可特异性逆转21种代谢物 [10] 糖尿病早期干预新策略 - 首次在未接受治疗的群体中精准识别出502种与血糖调控密切相关的代谢标志物，其中143种与肠道菌群存在显著关联 [11] - 在心血管疾病临床症状出现前，微生物-代谢轴已发生显著改变 [11] - 通过整合个性化营养指导、科学运动方案和靶向菌群调节的综合干预模式，有望实现对糖尿病发生发展的有效阻断 [12]

人工血液研究突破 - 德国康斯坦茨大学与英国伦敦玛丽女王大学的研究团队首次识别出趋化因子CXCL12可诱导红细胞前体排出细胞核 这是红细胞成熟的关键环节 [1] - 该发现为大规模生产人工血液提供了新路径 解决了人工造血技术长期无法实现临床规模应用的核心瓶颈 [1] - 研究证实CXCL12信号分子被红细胞前体细胞主动内化并进入细胞核 从而加速成熟和排核过程 这与大多数细胞在CXCL12刺激下产生迁移的反应机制截然不同 [2] 技术应用前景 - 突破性发现将显著提升人工造血效率 未来可能实现血液的大规模个性化生产 [2] - 技术成熟后有望缓解全球血源短缺问题 并推动稀有血型的定向合成 [2] - 潜在应用场景包括癌症和遗传病患者的自体血液再生治疗 实现精准医疗突破 [2] 生物学机制 - 人体自然造血过程中 红细胞前体需精确排出细胞核以腾出空间容纳更多血红蛋白 该过程仅存在于哺乳动物 [1] - 骨髓中的CXCL12因子需在特定时间点与多种因子协同作用 才能成功触发排核过程 研究人员通过精准控制CXCL12添加时机复现了这一关键步骤 [1]

铁死亡与ACSL4抑制剂研究 - 铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，与多种肝脏疾病密切相关，目前尚无特异性共价抑制剂[2] - ACSL4是脂质代谢关键酶，其异常激活会引发铁死亡，成为铁死亡相关疾病的重要治疗靶点[3] 罗西替尼(ROC)的发现与作用机制 - 研究团队通过虚拟筛选确定罗西替尼(ROC)为强效铁死亡抑制剂，ROC是已进入临床试验阶段的EGFR抑制剂[4] - ROC与ACSL4蛋白第170位半胱氨酸共价结合，抑制其酶活性，从而阻断脂质过氧化和铁死亡过程[5] 罗西替尼的治疗潜力 - 动物实验显示ROC能有效减轻铁死亡介导的小鼠急性肝损伤[5] - ROC作为直接靶向ACSL4的共价抑制剂，为铁死亡相关疾病提供了潜在治疗策略[7] 研究核心结论 - ROC通过靶向ACSL4抑制铁死亡[8] - ROC通过共价修饰ACSL4第170位半胱氨酸抑制酶活性[8] - ROC在小鼠模型中通过阻断铁死亡缓解急性肝损伤[8]

胆固醇代谢机制突破 - 美国得克萨斯大学阿灵顿分校研究团队发现IDO1酶在胆固醇代谢中扮演关键角色 [1] - 通过抑制IDO1酶活性可有效维持机体健康胆固醇水平 [1] - 该发现为治疗心脏病、糖尿病、癌症等多种重大疾病带来新希望 [1] IDO1酶作用机制 - 当IDO1酶被阻断时能显著抑制巨噬细胞的炎症反应 [1] - IDO1酶激活会产生犬尿氨酸干扰巨噬细胞处理胆固醇的方式 [1] - 使用抑制剂关闭IDO1酶后巨噬细胞重新获得胆固醇代谢能力 [1] 协同效应发现 - 研究发现一氧化氮合酶会与IDO1酶产生协同效应 [1] - 靶向这两种酶有望为炎症驱动疾病患者带来革命性疗法 [1] 疾病关联性 - 巨噬细胞内胆固醇积聚过多会引发动脉堵塞、心脏病等一系列疾病 [2] - 慢性炎症是心脏病、癌症、糖尿病乃至阿尔茨海默病等疾病的共同诱因 [1] 研究进展 - 团队正深入探索IDO1酶与胆固醇调控的网络关系 [2] - 正在筛选其他可能参与胆固醇调控的酶 [2] - 开发安全有效的IDO1抑制剂或开启炎症相关疾病预防大门 [2]