实验室与负责人背景 - 实验室负责人姜东为浙江大学百人计划研究员、博士生导师，是国家高层次青年人才，于2025年全职加入浙江大学[1] - 实验室位于浙江大学紫金港校区，依托基础医学院、医学院附属第二医院及经血管植入器械全国重点实验室，拥有一流的大型仪器共享平台[1] - 姜东在迁移体生物学领域有深厚积累，全程参与并系统推进了该领域的建立与发展[2] 核心研究方向与成果 - 实验室核心研究方向为迁移体生物学，重点关注迁移体在肿瘤及相关并发症、心脑血管疾病、凝血障碍与血栓等疾病发生发展中的功能与机制[3] - 负责人姜东在博士及博后期间首次建立了迁移体研究的动物模型，开发了哺乳动物迁移体活体成像技术平台，开创了体内迁移体研究的范式[2] - 相关研究成果以第一（含共同）作者身份发表在《Nature Cell Biology》（2019封面，2024）、《Cell》（2021a, 2021b）、《Trends in Cell Biology》（2024封面）等顶级期刊上[2] - 实验室揭示了迁移体在胚胎发育、凝血、肿瘤和免疫中的生理病理功能，以及其介导的时空特异性信号传递、信号梯度形成及细胞间通讯的新机制[2] 招聘岗位与要求 - 招聘岗位一：特聘研究员和专职研究员，要求具有国内外高水平院校博士学位，年龄不超过38周岁（副高及以上职称者不超过40周岁），需取得同行专家认可的科研成果并具有成长为独立PI的潜力[5][6] - 招聘岗位二：博士后，要求近三年获得或即将获得生物、医学、药学等相关学科博士学位，年龄35周岁以下，具有良好的科学素养和英语能力[13] - 招聘岗位三：科研助理，要求本科及以上学历，生物、医学、药学等相关专业优先，能够连续工作两年或以上并短期内到岗[15] 岗位支持与待遇 - 研究员岗位提供浙江大学事业编制及具有竞争力的薪酬福利待遇，并配套实验室条件[7][8] - 博士后岗位年薪26万元/年起，优秀者上限可达40万元，学校缴纳五险一金，提供周转公寓，解决子女入托，优秀者出站后可转为特聘（副）研究员[13] - 博士后岗位提供高度的科研自由度，鼓励参加国内外高水平学术会议，并支持申报博士后基金、国家自然科学基金等项目[11] - 科研助理岗位根据学校相关规定提供具有竞争力的薪酬待遇，享受五险一金等相关福利[16]

平台与研究方向 - 公司位于UT Southwestern Medical Center的Center for the Genetics of Host Defense (CGHD)，由2011年诺贝尔生理学或医学奖得主Bruce Beutler领导[3] - 公司的核心平台依托大规模小鼠正向遗传筛选与突变定位体系，为新基因或新通路的发现提供独特优势[3] - 公司聚焦代谢类疾病关键问题，已完成超过半个小鼠基因组范围的筛选[3] - 具体研究方向包括：肥胖或体重稳态的神经内分泌调控、原纤毛与GPCR信号、相分离等；糖尿病或胰岛素信号转导与蛋白稳态；脂肪肝的肝脂代谢与脂滴相关新机制及潜在干预靶点探索[7] - 自2020年成立以来，公司在Science、Cell Metabolism、Circulation、PNAS、Nature Communications、JCI等顶级期刊发表多篇研究论文[3] - 公司的研究获得多项美国国立卫生研究院 (NIH) 基金和美国心脏病协会 (AHA) 支持[3] 项目优势与资源 - 公司提供“高概率新发现”的项目土壤，结合正向遗传平台与系统化的表型到机制研究链路[8] - 公司拥有充足的经费和强大的合作网络[8] - 项目可根据个人背景定制，可偏向遗传、生化或生理方向[8] - 公司鼓励并支持申请博士后fellowship，组内已有成功获得AHA Postdoctoral Fellowship的先例[8] - 公司为后续独立职业发展提供支持[8] 申请要求与方式 - 申请者需提交个人简介（CV）、研究兴趣或未来方向陈述（Statement of Interests），以及3位推荐人信息[8] - 申请材料需发送至指定邮箱：Zhao.Zhang@UTSouthwestern.edu[5] - 公司实验室主页及英文官方岗位页面可通过提供的链接访问[5]

研究核心发现 - 首次发现了一种全新的蛋白质翻译后修饰类型——蛋白质丙酮酸化 (Pyruvylation) [2][3] - 揭示了高血糖通过上调糖酵解，使其终产物丙酮酸诱导STAT1蛋白发生丙酮酸化修饰，从而抑制I型干扰素信号转导和抗病毒免疫活性的分子机制 [3][6] - 该发现为理解高血糖人群病毒感染易感性增加提供了创新性分子解释，并为提高I型干扰素免疫活性以防治病毒感染提供了新策略 [3][16] 代谢与免疫的交互机制 - 高血糖环境激活糖酵解通路，同时显著抑制I型干扰素信号通路 [6][9] - 丙酮酸激酶M2催化产生的丙酮酸是I型干扰素免疫活性的天然抑制剂 [8][9] - 丙酮酸直接与STAT1蛋白共价结合，在其第201位赖氨酸位点引发70.0468 Da质量偏移的丙酮酸化修饰 [8][10] - STAT1的K201位点丙酮酸化修饰产生空间位阻效应，阻碍了STAT1与STAT2形成异源二聚体，而这是启动I型干扰素信号通路的核心步骤 [11] 实验验证与临床证据 - 构建STAT1 K201R基因敲入小鼠（该位点无法被丙酮酸化修饰），与野生型小鼠相比，在病毒感染或干扰素刺激下表现出更强的STAT1-STAT2结合能力、更高的抗病毒基因表达水平、更低的病毒载量以及显著提高的存活率 [14][20] - 临床样本分析显示，高血糖个体的外周血单个核细胞中，丙酮酸水平和STAT1蛋白质丙酮酸化修饰水平均显著升高，而干扰素刺激基因的表达被削弱 [14] 未来研究方向与意义 - 治疗策略开发：寻找能够特异性抑制STAT1蛋白质丙酮酸化修饰的小分子化合物 [20] - 疾病机制探索：研究蛋白质丙酮酸化修饰在自身免疫疾病、癌症等其他疾病中的作用 [20] - 修饰图谱绘制：系统性鉴定细胞内其他可能发生丙酮酸化修饰的蛋白质 [21] - 该研究拓展了对蛋白质功能调控机制的认识，为开发精准的免疫调控疗法以治疗感染性和代谢性疾病提供了新方向 [18][21]

研究背景与科学问题 - 内皮细胞是脊椎动物循环系统的基本细胞类型，对营养运输、免疫监视和器官发育至关重要[2] - 过去内皮细胞根据分子标记分为动脉、静脉和毛细血管内皮细胞，近期研究揭示了不同器官内皮细胞存在未知的器官特异性异质性[2] - 目前尚不清楚器官特异性内皮细胞分化是一个快速发育过程还是需要长期相互作用的耗 时事件，其关键调控因子在很大程度上仍不清楚[2] 研究成果发布 - 中国科学院广州生物医药与健康研究院、华南理工大学、广州国家实验室及西湖大学等机构的研究团队在Cell期刊上发表了相关研究论文[3] - 研究论文标题为“A single-cell time-series atlas of endothelial cell embryonic development”[3] 核心研究发现 - 研究发现多个器官的内皮细胞在小鼠胚胎发育的孕中期开始起始器官特异性分化[4] - 肺血管内皮富集的转录因子Casz1介导肺内皮的发育和器官特异性分化，并通过调控肺内皮释放其富集的旁分泌因子FGF1，影响肺内皮-上皮的细胞间相互作用[4] - 研究构建了涵盖小鼠胚胎发育全过程（包含26个时间点和8个器官）的时序性内皮细胞资源库[6] - 通过分析发现，大多数内皮细胞在妊娠晚期前已表现出可区分的器官特异性，其富集基因与相应器官的血管功能密切相关[6] - 人类和小鼠的肺内皮细胞经历了进化上保守的转录转变[6] - 内皮细胞特异性敲除肺内皮细胞富集转录因子Casz1，会导致血管生长受损、肺内皮细胞器官特异性分化紊乱以及上皮-内皮细胞通讯缺陷，肺内皮细胞分泌的FGF1显著减少，而FGF1能够部分挽救Casz1敲低导致的肺上皮增殖迟滞[6] 研究亮点与意义 - 该研究提供了强大的内皮细胞资源，揭示了器官特异性内皮细胞分化的基本规律[8] - 研究发现了调控肺特异性血管发育的此前未知的分子机制[8] - 研究绘制了涵盖整个小鼠胚胎发育过程的时间序列内皮细胞单细胞RNA测序图谱[9] - 研究明确了内皮细胞在妊娠中期胚胎中启动器官特异性分化[9] - 研究完成了26个时间点和8个器官的内皮细胞基因及通路比较[9] - 研究证实内皮细胞Casz1调控肺血管的生长、分化及相互作用[9]

文章核心观点 - 研究揭示了结直肠癌转移过程中肿瘤细胞获得信号自主性的关键机制：肿瘤细胞通过将基质细胞旁分泌的GREM1信号，转化为由GREM1-ACVR1C-SMAD2/3轴驱动的自我维持的自分泌正反馈回路，从而摆脱对原发微环境的依赖并驱动远处转移[3][6][9] - 该机制为靶向肿瘤转移提供了新的潜在干预策略，研究团队自主设计的一种多肽能够有效阻断GREM1与ACVR1C的结合，并在体内模型中显著抑制结直肠癌肝转移[3][7][11] 研究背景与科学问题 - 肿瘤转移是导致患者死亡的主要原因，但肿瘤细胞在转移过程中如何摆脱对原发微环境的依赖、获得信号自主性，是一个悬而未决的问题[2] - 尽管肿瘤细胞自主维持增殖信号的能力已被广泛研究，但其能否在缺乏外源信号条件下自主调控驱动迁移的信号，仍有待阐明[4] - 癌症相关成纤维细胞（CAF）通过旁分泌GREM1推动结直肠癌进展，但肿瘤细胞是否能“劫持”旁分泌的GREM1并转化为自我维持的内源性信号回路以驱动转移，是一个尚未解决的关键问题[5] 核心发现与机制 - 临床样本分析发现显著的时空转换现象：在结直肠癌早期，GREM1局限于基质细胞；在晚期转移阶段，肿瘤上皮细胞异位高表达GREM1，且这种转变与患者极差预后显著相关[6] - 研究鉴定出ACVR1C（ALK7）是GREM1在肿瘤细胞上的新型特异性受体，GREM1与ACVR1C的亲和力为67.7nM，是其经典配体Activin B的12倍以上，证明GREM1是ACVR1C的优势配体[6] - GREM1结合ACVR1C后，并非依赖其传统的BMP抑制功能，而是特异性激活SMAD2/3信号轴，诱导上皮-间质转化（EMT）并同时促进肿瘤细胞内源性GREM1的转录，从而形成自我维持的正反馈自分泌回路[3][6] - 一旦该自分泌环路形成，即使撤去基质信号，肿瘤细胞也能通过自分泌GREM1持续自我驱动，从而摆脱对微环境的依赖，实现远端定植[6][12] 潜在治疗策略与转化前景 - GREM1是一个极有潜力的治疗靶点，但由于其在肠道稳态和骨髓造血等生理过程中不可或缺，基于单克隆抗体的全面中和策略面临潜在的系统性副作用风险[7] - 研究团队设计了一种干扰多肽（ACVR1C peptide），该多肽能竞争性结合GREM1（Kd = 92nM），阻断其与ACVR1C的结合[7] - 在体内模型中，静脉注射该多肽显著抑制了结直肠癌的肝转移，展现了良好的临床转化潜力，为后续药物优化和临床前转化研究提供了清晰且有前景的方向[7][11] - 该研究提示，精准拆解自我强化的致癌信号回路是干预肿瘤转移有效且更具选择性的策略[9] 专家评价与意义 - 该研究清晰地阐明了转移性肿瘤细胞如何脱离微环境并获得持续信号能力的机制，通过展示GREM1表达从基质细胞向肿瘤上皮细胞的转换，以及旁分泌信号如何转化为ACVR1C介导的自分泌SMAD2/3环路，解释了恶性细胞在失去微环境支持后如何维持EMT和侵袭程序[10] - 研究从临床出发，通过对Ⅰ–Ⅳ期结直肠癌样本的系统分析，发现GREM1在Ⅳ期肿瘤上皮细胞中发生异位高表达，为理解肿瘤转移提供了新机制，也为转移的治疗策略提供了新的研究基础[11] - 该机制揭示了肿瘤细胞在转移过程中由“依赖土壤”向“自建土壤”的适应性进化模式，为肿瘤细胞如何在转移过程中获得信号自主性提供了全新视角[12]

研究核心突破 - 深圳华大生命科学研究院等机构联合绘制出全球首个千万级免疫细胞图谱，即高分辨率人群免疫多组学图谱，相关成果发表于《科学》期刊 [1] - 该研究通过对中国自然人群队列中超过1000万个外周血免疫细胞进行系统性多组学深度解析，突破了传统免疫学研究视角的局限 [1][2] 技术方法与发现细节 - 研究基于千万级细胞的单细胞转录组、表观组及血浆脂质组、代谢组数据，成功鉴定出73种免疫细胞亚型，包括占比不足千分之一的罕见细胞 [2] - 研究团队为每种细胞建立了详细的分布及基因表达特征“身份证”，并探索了年龄、性别等因素与特定免疫细胞特征的关联性 [2] - 团队绘制了免疫细胞的基因调控图谱，揭示了转录因子如何精确指挥1万多个靶基因工作，并发现调控模式会随衰老和性别调整 [3] - 研究发现了9600个受遗传调控的基因和超过5万个染色质开放区域，其中近三分之一的调控效应具有细胞类型特异性 [3] - 研究发现免疫细胞的调控系统具有显著动态性，在B细胞和单核细胞分化过程中，近半数遗传调控效应会随细胞状态改变而动态变化 [3] 对疾病研究与精准医疗的意义 - 研究整合154种分子和疾病性状数据，在68种免疫细胞中发现了1196个显著的遗传关联，其中73.2%的关联仅存在于特定细胞类型中 [4] - 研究揭示超过三分之二的疾病相关变异具有细胞类型特异性，为理解疾病机制提供了关键方向 [5] - 以哮喘为例，研究揭示了一个关键变异如何在特定的调节性T细胞中调控基因表达，进而影响炎症因子水平并提高个体哮喘风险 [5] - 该图谱为东亚人群提供了系统的高分辨率基础资源，为疾病易感性、免疫衰老与群体差异研究奠定了关键基线 [5] 创新工具与未来展望 - 研究团队开发了创新的AI解决方案——CIMA细胞语言模型，能够准确预测染色质可及性，评估非编码变异的功能影响 [5] - 在对32种免疫细胞的测试中，该模型表现出非常高的准确度，并成功预测出多个疾病相关非编码变异的功能效应 [6] - 该研究框架体现了将细胞图谱分析与基因组基础大模型整合的潜力，旨在构建从DNA序列到细胞功能的多层次智能预测框架 [6] - 华大集团首席执行官尹烨介绍，CIMA二期已启动，将与细胞组学技术等新技术结合，深耕重大疾病领域 [6]

文章核心观点 - 大脑中的终纹床核（BNST）被确定为调控摄食行为的通用中枢，它整合来自杏仁核的味觉信号（如甜味）和下丘脑的内部状态信号（如饥饿、缺钠），从而统一指挥进食行为 [17] - 通过精准调控BNST的活性，可以实现对体重的双向调节，这为治疗肥胖症和消瘦症提供了全新的潜在干预靶点 [16][17] - 研究揭示了GLP1R激动剂类减重药物（如司美格鲁肽）可能通过作用于BNST来发挥疗效，为该类药物作用机制提供了新视角 [16][17] 味觉感知与摄食行为的神经基础 - 味觉受体细胞（TRC）负责感知甜、苦、鲜、咸、酸五种基本味道，并通过“专用通路”触发与生俱来的行为反应，如偏爱甜味 [7] - 机体内部状态（如饥饿、缺钠）能显著影响味觉偏好，例如饥饿时对甜味的偏好增强，缺钠时高浓度盐变得有吸引力 [7] - 杏仁核中央核（CEA）中前强啡肽（Pdyn）阳性神经元是编码甜味吸引力的核心细胞群，超过90%的甜味激活神经元共表达Pdyn [8] - 抑制杏仁核Pdyn神经元能完全消除小鼠对甜味物质（天然糖或人工甜味剂）的偏好，但不影响对脂肪的偏好 [8] BNST作为摄食通用调控中枢的发现 - 研究将终纹床核（BNST）确定为整合内部状态与感官信号、并统一调控摄食行为的关键脑区 [8] - CEA-Pdyn神经元密集投射至BNST，激活此投射能显著促进摄食，抑制BNST活性则完全阻断甜味诱导的摄食反应 [9] - 激活BNST能引发广泛性摄食冲动，甚至促使动物摄取苦味物质或非营养的聚苯乙烯颗粒；抑制BNST则能降低各种状态下的摄食量 [14] - BNST的神经元集群活动可同时编码刺激类型与机体内部状态，能清晰区分如“饱腹+甜味”、“饥饿+甜味”等组合，预测准确率达80% [12] 内部状态（饥饿、缺钠）对BNST的调控机制 - 饥饿使小鼠对甜味的摄食量增加2.5倍，并使BNST中响应甜味的神经元活性增强100%，但此增强在恢复进食后消失 [10] - 饥饿不影响杏仁核Pdyn神经元对甜味的响应，其增强效应是通过调控BNST实现的 [10] - BNST同时接收来自杏仁核的甜味信号和来自下丘脑弓状核AGRP神经元的饥饿信号 [11] - 缺钠状态下，BNST对咸味的响应增强300%，小鼠对高浓度盐的摄食显著增加，而对甜味的响应无变化 [11] - 缺钠状态下，BNST中响应咸味的神经元数量翻倍，且该变化具有刺激特异性 [12] BNST对体重的双向调控潜力及临床意义 - 在顺铂诱导的恶病质小鼠模型中，激活BNST能延缓体重流失，实验期间体重保持率比对照组高出30% [15] - 在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，抑制BNST可实现8%的体重降低，其减重效果堪比GLP1R激动剂司美格鲁肽 [16] - 司美格鲁肽处理能诱导BNST中PKCδ阳性神经元表达即早基因Fos，强烈暗示BNST是GLP1类减重药物发挥作用的关键脑区 [16] - 干预措施终止后，体重变化效应逐渐消失，表明BNST对体重的调控作用具有良好的可调节性 [16]

免疫调节机制的科学发现 - 研究发现人体免疫系统的T细胞被激活后，能借助两类分子信号迅速关闭攻击模式，避免免疫反应“火力过猛”伤及机体自身 [1] - 当T细胞识别到感染或癌细胞时，会迅速进入“战斗状态”并大量释放称为细胞因子的化学信使，以调动和指挥免疫反应 [1] - 免疫反应需要“停得快”，若威胁解除后细胞因子仍持续大量产生，可能从“对外作战”变成“误伤自己”，引发组织损伤甚至自身免疫性疾病 [1] 双信号“关机指令”的具体机制 - 研究人员发现，许多T细胞的信使核糖核酸（mRNA）携带两套“关机指令” [1] - 第一套指令是富含“腺嘌呤-尿嘧啶（AU）”核苷酸碱基序列的片段，能吸引相关蛋白质结合并促使mRNA降解 [1] - 第二套指令是名为N6-甲基腺嘌呤（m6A）的甲基化修饰，这种化学“标签”会提示mRNA需要被清除 [1] - 当两种信号同时出现时，T细胞的mRNA会被更快分解，细胞因子随之停止产生，从而使免疫反应及时“降温” [1] 研究的潜在应用与行业意义 - 论文通讯作者解释，免疫系统必须保持微妙平衡，激活程度过低则疾病占上风，过高则会攻击自身组织导致自身免疫性疾病 [2] - 该双信号机制让免疫系统能够在“反应不够”和“过度激活”之间保持平衡，确保T细胞在适度范围内发挥作用 [2] - 研究结果表明，若能实现对这两类信号的精准调控，可为不同疾病提供新的干预思路 [2] - 潜在应用方向包括：增强对抗感染或癌症的免疫力，或在自身免疫性疾病中抑制免疫力 [2]

研究核心发现 - 哈佛大学医学院团队在《自然》期刊发表研究，发现了迷走神经在心脏中存在一群依赖PIEZO2蛋白的感觉神经元，作为血容量感受器，监测血液体积变化，并在姿势改变或出血时启动补偿反射，防止低血压和休克 [3] 迷走神经工作机制 - 迷走神经是连接大脑与内脏器官的信息通路，在心血管系统中负责感知血压、血氧和化学变化以维持循环稳定 [5] - 研究团队使用遗传学工具发现，迷走神经中一群表达PIEZO2蛋白的感觉神经元在心脏内形成独特的“端网末梢”，能够敏锐响应血液体积变化 [5] - 神经束路追踪显示，PIEZO2神经元专门形成端网末梢，而另一群NPY2R神经元则形成端网和花束状两种末梢，但只有PIEZO2神经元是姿势补偿所必需的 [7] 倾斜台实验验证 - 在模拟直立的倾斜台测试中，正常小鼠血压瞬间下降后能通过心率加快等方式快速恢复稳定 [7] - 敲除Piezo2基因或特异性消融迷走神经PIEZO2神经元后，小鼠出现持续的直立性低血压，无法有效补偿重力影响 [7] 神经元活动特征 - PIEZO2神经元的活动与心跳精确同步，正常小鼠迷走神经在每个心动周期有两个放电高峰，分别与心房收缩和心室收缩同步 [9] - 这种心跳偶联的神经活动直接反映血液容量变化，抽血或输注盐水改变血容量时，迷走神经活动相应减弱或增强 [9] - 敲除Piezo2基因后，这种血液容量依赖的神经响应几乎消失 [9] 在创伤出血中的作用 - 在模拟创伤出血实验中，正常小鼠在失血20%-25%的情况下能通过增加心率和血管阻力来维持血压 [11] - Piezo2基因敲除小鼠在出血后迅速出现失代偿，血压持续下降，生存率显著降低 [11] - 这表明迷走神经血容量感受器在急性出血时起到关键保护作用，像精密的预警系统及时触发代偿机制 [11] 临床意义 - 该研究解决了基础生理学长期难题，表明体积感受器失调同样会导致站立时头晕、昏厥等神经源性直立性低血压症状 [14] - 未来这一发现可能为直立性低血压或创伤后循环衰竭等疾病提供新的治疗靶点，例如针对这些神经通路的药物干预 [14] - 大脑通过压力感受器、化学感受器和新发现的体积感受器协同工作，共同构成心血管调控的“三重奏” [14]

技术突破 - 全球首个包含完整关键结构的“迷你胃”类器官被成功培育 该人造胃类器官集齐了人体胃的三大核心区域——胃底、胃体和胃窦 其大小仅如豌豆[1] - 研究团队从患者胃组织中提取干细胞 在特殊培养条件下引导其发育成模拟真实胃功能的类器官 并首次将分别培育的三种独立类器官巧妙“组装”为多功能整合结构[3] - 该“迷你胃”不仅保留了各原区域的生物学特征 还能像真正的胃一样相互协作 甚至能分泌胃酸 这是实现食物消化的关键一步[3] 模型优势与应用 - 该“迷你胃”高度还原了胃窦至胃底的结构与功能 在揭示罕见胃病机制方面展现出独特优势[3] - 传统动物模型和单一类器官难以复现人类胃的区域差异与复杂功能 而这项新技术实现了体外精准模拟特定胃区生理与病理状态的重大突破[4] - 研究团队利用该模型模拟了一种极为罕见的遗传性胃病：磷酸甘露糖酶2相关性高胰岛素血症伴多囊肾病和炎症性肠病 该病部分患儿伴有胃窦小凹增生 可能引发出血、炎症甚至增加癌变风险[3] 研发与医疗前景 - 借助患者自身干细胞培育出的“迷你胃” 团队不仅能验证致病假设 还可高效筛选潜在药物 大幅缩短新疗法从实验室走向临床的时间[3] - 这一平台有望推动个性化医疗发展 为罕见病患者量身定制治疗方案 成为攻克疑难疾病的有力工具[4]