研究背景与科学问题 - 肠道干细胞（ISC）驱动肠道上皮细胞的快速再生，但衰老过程会显著削弱其再生能力，导致肠道上皮功能下降、屏障通透性增加（肠漏）以及肠道菌群失调[6] - 老年人肠道疾病高发，现有增强肠道干细胞活性的方法（如饮食调整、小分子药物）在可持续性、人体有效性、安全性和长期影响方面存在不确定性[6] - 此前研究已证实细胞表面蛋白uPAR与多种衰老模型（如癌基因诱导衰老、肝纤维化）及自然衰老组织（如肝脏、胰腺）中的衰老状态相关[6]，且其他研究也表明uPAR表达与肝纤维化、肺损伤、关节炎及衰老有关[7] 最新研究发现 - 研究团队发现衰老肠道中主要为上皮细胞的uPAR阳性细胞大量积聚，并对衰老过程中的肠道干细胞功能产生不利影响[8] - 使用靶向uPAR的CAR-T细胞进行治疗和预防性治疗，均能改善老年小鼠的肠道屏障功能、再生能力、炎症、黏膜免疫功能和肠道微菌群组成[8] - 这些发现揭示了体内uPAR阳性细胞对肠道衰老的有害作用，并为基于免疫的靶向细胞疗法在衰老个体中促进组织再生提供了概念验证[8] 技术平台与治疗潜力 - 该研究基于团队此前开发的靶向uPAR的CAR-T细胞疗法，该疗法已被证实能有效清除衰老细胞，延长肺腺癌小鼠生存期并恢复肝纤维化小鼠的组织稳态[1] - 最新研究进一步证实该CAR-T细胞疗法可逆转并预防衰老相关的肠道再生和健康缺陷[3] - 这些结果共同证实了靶向衰老细胞的CAR-T细胞疗法在治疗衰老相关疾病方面具有潜力[1][3]

免疫衰老的核心机制 - 免疫系统功能随年龄增长发生深刻变化，包括骨髓造血输出呈现髓系偏倚、记忆性T细胞与衰老T细胞累积、自身抗体产生增加以及系统性炎症细胞因子水平上升[6] - 线粒体功能衰退是免疫衰老和"炎性衰老"的核心环节，会削弱免疫反应并促进慢性炎症[7] - 衰老伴随T细胞群体向炎症性Th1表型偏倚，耗竭与衰老细胞比例增加，并出现功能下降、代谢改变与表观遗传漂变[15] 神经-免疫轴在衰老中的作用 - 免疫系统被视为脑-体通讯的关键枢纽，免疫细胞信号通过激活感觉神经元受体将信号传递至大脑，协调适应性反应[4] - 神经元线粒体是跨器官信号网络的核心枢纽，其应激能通过调控神经递质等方式影响外周免疫，而慢性免疫激活也会损害神经元线粒体完整性，形成神经-免疫衰老恶性循环[7] - 大规模蛋白质组学研究揭示免疫系统与大脑中的衰老特征均是健康寿命与长寿的有力预测指标[6] 疫苗与免疫应答的年龄差异 - 老年人接种疫苗后产生的抗体滴度较低，记忆B细胞数量较少，导致针对感染的保护性体液免疫应答受损[14] - 这种年龄相关的体液免疫反应减弱源于生发中心反应的变化，表现为启动更慢、规模更小、质量更差[14] - 生发中心反应的变化具有可塑性，老年人的生发中心反应可以被增强，为精准疫苗学新时代奠定基础[14] 衰老研究模型与新发现 - 太空飞行可诱发免疫系统出现多项与衰老相似的特征，包括炎症介质水平升高、髓系细胞数量提升以及T细胞功能受损[9] - 太空飞行与衰老所引起的免疫变化均会增加病毒重新激活的风险[9] - 通过模拟微重力与太空飞行研究发现了细胞骨架重构、离子通道功能等具有潜在衰老相关性的新机制[12] 免疫疗法与衰老的交互影响 - 衰老会影响免疫细胞群体的数量与功能，但衰老免疫细胞如何影响疾病易感性和免疫治疗效果仍不明确[19] - 年轻与老年来源的CAR-T细胞在表观遗传和代谢方面存在内在差异，会影响其表型与长期持续性[19] - 理解衰老如何调节免疫应答将推动针对不同年龄定制免疫治疗策略，包括优选免疫细胞群体与靶标蛋白[19] 细胞衰老的双重性及干预策略 - 细胞衰老是一个动态且异质的过程，对组织生物学可能同时产生有益和有害的双重效应[20] - 短暂的衰老状态有助于伤口修复或抑制肿瘤发生，但衰老细胞的持续存在则会助长纤维化、免疫抑制及促肿瘤微环境形成[20] - 单细胞与空间分析技术正在揭示一个在转录、表观遗传和功能上连续的衰老样状态谱系[20] 系统视角与未来研究方向 - 采用系统性的线粒体视角将改变对免疫衰老的理解与干预策略，推动研究焦点从孤立的细胞缺陷转向维持系统协调性与弹性的网络机制[8] - 免疫系统因其全身循环特性及与所有组织的交互能力，成为系统衰老的核心调控者甚至驱动者[24] - 人工智能能够从多层级生物数据中识别出关键调控节点，为靶向干预开启全新可能[24]

研究背景与方法 - 研究采用单核RNA测序和空间转录组学两项前沿技术，以创建脂肪组织的详细“地图”，实现对细胞类型、基因表达和空间位置的精确解析[6] - 研究设计涵盖三组人群：24名健康瘦体型者以及25名减肥手术前后的肥胖受试者，实现横向与纵向对比分析[7] - 研究共剖析70人、超过17万个细胞，识别出20余种不同的细胞状态[7] 肥胖对脂肪组织细胞构成的影响 - 肥胖导致脂肪组织细胞平衡被打破，免疫细胞尤其是巨噬细胞数量激增，占比从健康瘦人的14%飙升至31%[7][8] - 成熟脂肪细胞比例在肥胖状态下下降，表明肥胖压力下脂肪细胞大量死亡[7] - 巨噬细胞中的脂质相关巨噬细胞是主力，分为适应性LAMs和炎症性LAMs两类亚型[8] - 炎症性LAMs的数量与个体胰岛素抵抗水平正相关[8] 减肥手术后的细胞层面变化 - 减肥手术使肥胖者的体重指数从平均45.2降至35.2，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数显著改善[7] - 减肥后巨噬细胞总数明显减少，但炎症性LAMs的“促炎印记”并未彻底改变，为肥胖反弹提供了解释[8] - 减肥后“压力型”脂肪细胞的比例从55%骤降至14%，同时脂肪细胞启动“无效循环”代谢机制[9] 细胞衰老与减肥的抗衰老效应 - 研究发现肥胖与细胞衰老直接关联，“压力型”脂肪细胞高表达关键衰老标志物p21，实为衰老细胞[9][10] - 减肥后p21阳性细胞几乎被清除，是一种高效的天然“清除衰老细胞疗法”[10] - 随着衰老细胞被消灭，SASP因子的表达显著下降，减肥被提升为细胞层面的“抗衰老”革命[10] 组织微环境与未来治疗启示 - 空间转录组学揭示肥胖脂肪组织中存在典型的“压力微环境”，由多种压力型细胞通过特定信号分子形成恶性循环[11] - 研究强调理解脂肪组织障碍必须从“生态系统”层面整体把握，减肥能重塑细胞构成并改变其交流信号[11] - 研究为未来治疗策略提供新靶点，未来肥胖干预有望突破“能量负平衡”模式，发展清除衰老细胞或“再教育”免疫细胞的新疗法[12]

研究设计与人群概况 - 研究结合单核RNA测序和空间转录组学两项前沿技术，对脂肪组织进行细胞层面的精准分析，相当于对城市居民进行"入户普查"并配备"高清卫星地图"[7] - 研究纳入三组人群：24名健康瘦体型者（LN组）以及25名减肥手术前后的肥胖受试者（OB组和WL组），实现横向比较肥胖与健康及纵向追踪减肥前后变化[8] - 减肥手术使肥胖者体重指数（BMI）从平均45.2降至35.2，空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数显著改善，共剖析70人、逾17万个细胞，识别出20余种不同细胞状态[8] 肥胖状态下脂肪组织细胞构成变化 - 健康瘦人脂肪组织中细胞分工明确，而肥胖人群免疫细胞尤其是巨噬细胞数量激增，占比从瘦人的14%飙升至31%，成熟脂肪细胞比例下降[8][9] - 巨噬细胞主力为脂质相关巨噬细胞（LAMs），分为适应性LAMs（LAM ST1）和炎症性LAMs（LAM ST2），后者数量与个体胰岛素抵抗水平正相关[9] - 对超过4.4万个成熟脂肪细胞分析显示，肥胖组织中"压力型"脂肪细胞（AD3）和"纤维化型"脂肪细胞（AD6）激增，是脂肪组织功能衰竭的直接证据[10] 减肥后脂肪组织细胞层面变化 - 减肥后巨噬细胞总数明显减少，但炎症性LAMs的"本性"未彻底改变，留下肥胖时期"记忆"，为肥胖反弹和代谢恶化提供细胞生物学解释[9] - "压力型"脂肪细胞比例从55%骤降至14，减肥后脂肪细胞同时启动脂解和脂肪合成两条代谢通路，形成"无效循环"的自我保护机制[10] - 减肥实现"僵尸大扫除"——p21阳性衰老细胞几乎被清除，SASP因子表达显著下降，是一场细胞层面的"抗衰老"革命[11] 脂肪组织微环境与空间结构 - 空间转录组学揭示肥胖脂肪组织中存在"压力微环境"，成员包括压力型脂肪细胞、衰老祖细胞、炎症性巨噬细胞和压力型血管细胞，通过THBS1、TGFβ等信号分子形成恶性循环[12] - 减肥重塑"居民"构成并改变"交流内容"，削弱压力和炎症信号，增强修复和稳态信号，必须从"生态系统"层面整体把握脂肪组织障碍[12] 研究启示与未来方向 - 减肥是深层次组织再生和抗衰老过程，系统性清除衰老细胞、恢复组织健康，未来干预有望突破"能量负平衡"模式[13] - 免疫细胞的"记忆"提醒预防远比治疗更重要，未来可能发展清除衰老细胞药物或"再教育"免疫细胞新疗法[13] - 研究为未来治疗策略提供"藏宝图"，标注脂肪组织功能障碍的关键细胞、信号通路和调控因子[13]

研究核心发现 - 肥胖加速细胞衰老 减重手术可显著逆转此过程 脂肪组织功能恢复是代谢改善的核心机制 [5] - 研究分析70名受试者超过17万个细胞 首次构建减肥手术后人类脂肪组织单核空间转录组图谱 [5] - 减重抑制促炎巨噬细胞浸润 但部分激活状态仍存在 可能是体重反弹的潜在因素 [5] 脂肪组织变化特征 - 肥胖者脂肪组织巨噬细胞比例从14%激增至31% 成熟脂肪细胞数量明显减少 [6] - 减重后髓系细胞总比例下降至18% 巨噬细胞表型由促炎向温和亚型转变 [6] - 减重激活脂质合成与分解通路 缓解脂毒性并提高胰岛素敏感性 [6] 空间转录组学分析 - 发现应激生态位 含应激脂肪细胞 前体细胞和免疫细胞 促炎信号高度富集 [7] - 减重显著降低衰老标志物p21表达细胞数量 逆转衰老相关分泌表型 [7] - 减重广泛逆转肥胖引起的基因调控紊乱 包括细胞周期停滞基因表达减少 [7] 研究样本与设计 - 研究涵盖25名减重手术肥胖患者和24名健康对照者 聚焦腹部皮下脂肪组织 [6] - 与已发表人类皮下脂肪图谱对照 大幅提升细胞注释准确性 [6] 临床意义与数据价值 - 研究建立减重手术后脂肪组织空间数据集 提供动态理解体重减轻机制的框架 [8] - 脂肪组织功能恢复可能是减肥带来全身多器官代谢改善的核心机制 [5][8]

研究核心发现 - 肥胖加速脂肪组织细胞衰老 减重手术可显著逆转该过程并改善代谢功能 [5] - 研究分析了70名受试者超过17万个细胞 首次构建减肥手术后人类脂肪组织的单核空间转录组图谱 [5] 脂肪组织细胞变化 - 肥胖患者脂肪组织中巨噬细胞比例从14%激增至31% 减重后髓系细胞总比例下降至18% [6] - 减重后巨噬细胞表型由促炎向温和亚型转变 但转录重编程未完全逆转 [6] - 成熟脂肪细胞数量在肥胖状态下明显减少 减重后脂质合成与分解通路被重新激活 [6] 空间转录组学发现 - 发现"应激生态位"特殊结构 内含应激脂肪细胞与免疫细胞 富含促炎和应激信号 [7] - 减重使衰老标志物p21表达细胞数量显著减少 逆转衰老相关分泌表型 [7] 研究样本与设计 - 研究包含25名减重手术肥胖患者与24名健康对照者 聚焦腹部皮下脂肪组织 [6] - 研究结果与已发表人类皮下脂肪图谱交叉验证 提升细胞注释准确性 [6] 临床意义 - 脂肪组织功能恢复可能是减肥带来全身多器官代谢改善的核心机制 [5] - 建立的空间数据集为理解体重减轻生物学机制提供动态认知框架 [8]

研究背景与问题 - 间充质基质/干细胞（MSC）在维持体内平衡和组织修复中起关键作用，但衰老会损害其功能和再生能力，导致骨质疏松等年龄相关疾病 [2] - 线粒体功能障碍是MSC衰老的显著特征，表现为线粒体自噬受损、功能失调线粒体积聚、分裂减少及巨大线粒体形成 [2] - 能量限制（Energy Restriction）与衰老MSC的恢复活力、延缓年龄相关疾病及延长物种寿命密切相关 [2] 纳米药物开发 - 研究团队开发了一种参与能量代谢的纳米药物EM-eNM，基于ATP合酶的结构和功能设计 [7] - EM-eNM能够侵入衰老骨髓间充质基质/干细胞（BMMSC）的线粒体，促进线粒体分裂、线粒体自噬和糖酵解，维持BMMSC干性和多能性 [9] - 该药物直接与ATP合酶结合，并通过诱导DRP1基因促进线粒体自噬 [9] 治疗效果与机制 - 通过全身系统性给药（尾静脉注射），EM-eNM能选择性靶向骨组织，显著逆转老年小鼠的骨质疏松性骨质流失 [9] - EM-eNM在原位恢复BMMSC的干性和成骨潜能，增强线粒体分裂和线粒体自噬 [9] - 研究突显EM-eNM作为靶向疗法在缓解细胞衰老和年龄相关疾病方面的潜力 [10] 研究发表 - 该研究由北京大学口腔医学院刘燕教授、王存玉院士及中国科学院北京纳米能源与系统研究所罗聃研究员合作完成 [3] - 研究成果于2025年8月19日发表在Nature Nanotechnology期刊 [3]

结核相关肺损伤研究 - 研究团队构建了首个结核杆菌感染后肺组织的高精度细胞分子网络，系统阐明细胞衰老与炎症是结核感染后肺损伤的关键病理特征，其中内皮细胞衰老及血管炎症是核心事件[2] - 研究首次阐明了FOXO3表达下调协同凝血酶-炎症信号通路驱动结核杆菌感染导致的慢性肺损伤的分子机制[2] - 研究对19例结核病后肺组织和13例匹配的正常肺样本进行单细胞转录组分析，重点关注肺结核病灶内部及周边区域[5] 研究发现 - 确定了结核病相关的分子特征，包括与衰老、炎症、纤维化和细胞凋亡相关的基因表达模式[6] - 观察到血管炎症加剧是结核病后肺组织的一个关键特征[6] - 通过siRNA沉默FOXO3和凝血酶处理实验证实，FOXO3信号转导减弱和NF-κB依赖性血栓炎症增加会加剧肺内皮细胞的衰老和炎症[6] 研究意义 - 发现为理解结核病相关肺损伤机制提供了新见解[7] - 研究结果为减轻结核病患者肺损伤提出了潜在治疗靶点[7]

卵巢衰老与健康影响 - 卵巢是调控女性整体健康与活力的核心引擎，其功能衰退会加速机体老化并影响代谢、骨骼与心血管健康[1] - 卵巢衰老过程虽不明显，但会无声加速身体机能衰退并引发慢性疾病[2] - 2024年《Nature Aging》研究揭示细胞衰老与卵巢衰老的关系，发现衰老卵巢中CDKN1A/p21表达增加且细胞衰老信号通路评分升高[3][5] 细胞层面的衰老机制 - 衰老卵巢的卵泡、皮层和髓质中细胞衰老及衰老相关分泌表型信号通路富集增加[5] - 卵巢颗粒细胞衰老是卵巢功能障碍的重要潜在特征[6] - UMAP分析显示卵巢颗粒细胞在衰老过程中发生GeneSwitch，老年组亚型3末端分布增加，暗示功能性细胞减少及凋亡细胞潜在增加[8] 再生医学干预策略 - 胎盘多肽含400+活性细胞因子，能调节AKT信号通路、增强细胞活力、清除衰老细胞并抑制凋亡蛋白[9] - 临床数据显示胎盘多肽可降低FSH、LH及FSH/LH值，提高E2水平，改善月经异常等症状[9] - 作为NMPA批准的唯一静脉滴注人胎盘类制品，其生物利用度接近100%，突破传统吸收局限性[9] 行业发展趋势 - 现代医美抗衰思路转向细胞层面内在滋养，胎盘多肽为代表的内源性产品成为新干预方向[7] - 以修复细胞功能为核心的抗衰模式或将成为女性健康管理的黄金标准[9]

CAR-T细胞疗法发展 - CAR-T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤（如淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤）和自身免疫疾病中展现出革命性治疗效果，其特异性机制还可应用于清除衰老细胞，解决现有药物的脱靶效应[5] - 相比传统体外CAR-T（ex vivo），基于mRNA的体内CAR-T（in vivo）具有生产流程简化、瞬时表达等优势，尤其适合炎性衰老疾病治疗[1][6] 新型脂质纳米颗粒（LNP）技术突破 - 当前in vivo CAR-T依赖抗体修饰的LNP递送，存在生产挑战和安全性隐患（如批次重现性差、靶细胞过度活化）[2][7] - 研究团队开发无抗体修饰的心磷脂模拟磷酰胺（CAMP）LNP，通过结构重塑（如PL40-LNP）增强T细胞靶向性，其硬度和相分离特性提升T细胞摄取率[8][9] - 采用环状RNA（circRNA）形式延长CAR蛋白表达时间，抗酶降解且低毒性，同时增强脾脏靶向性[10] 炎性衰老疾病治疗应用 - 通过PL40-LNP递送靶向uPAR（衰老细胞标志物）的CAR circRNA，在肝纤维化和类风湿性关节炎模型中验证疗效，uPAR表达与炎症和细胞衰老高度相关[11][12] - 开发人源化抗uPAR单链抗体片段（scFv），推动临床转化潜力[12][15] in vivo CAR-T疗法的综合优势 - 消除ex vivo复杂细胞处理流程，降低生产成本[14] - 瞬时mRNA表达避免病毒载体导致的永久性基因组改变[14] - 潜在减少细胞因子释放综合征和靶向/非组织不良反应[14][15]