电话会议纪要关键要点 一、 涉及的行业与公司 * **公司**: CRISPR Therapeutics (NasdaqGM:CRSP) [1] * **行业**: 生物技术、细胞疗法、肿瘤学、自身免疫性疾病治疗 [1][3] 二、 核心观点与论据 肿瘤学项目 (ZugoCell/CTX112) * **产品定位**: ZugoCell (前称CTX112) 是靶向CD19的下一代同种异体CAR-T细胞疗法，旨在实现媲美自体CAR-T的疗效，同时具备更好的安全性 [4][5] * **核心基因编辑**: * **TCR敲除与CAR插入**: 将CAR插入TCR基因座，同时敲除TCR，防止移植物抗宿主病，并实现内源性调控 [7] * **β2M敲除**: 敲除MHC I类分子成分，避免被宿主免疫系统识别，提高细胞持久性 [7][8] * **RGNASE1敲除**: 使细胞保持更幼稚的表型，增加扩增和持久性，减少耗竭，同时增强细胞毒性 [10] * **TGF-β受体2敲除**: 防止TGF-β介导的细胞耗竭或效力抑制 [10] * **编辑效果**: 通过上述编辑，解决了第一代同种异体CAR-T (CTX110) 细胞持久性短（约15-30天）且在持续期间易耗竭（约第11-12天）的问题，确保细胞在整个存续窗口内保持活性 [11][12] * **临床数据与对比**: * 与CTX110相比，ZugoCell在相同剂量下显示出显著更高的细胞扩增水平 [15] * 在最高剂量（推进至2期试验的剂量），细胞扩增水平与自体CAR-T相当 [15] * 在弥漫性大B细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中，完全缓解率 (CR) 从CTX110的约40%（第一个月）提升至近70% [20] * 通过实现深度缓解（几乎所有病例达到MRD阴性），有望延长缓解持久性 [21] * **联合疗法策略**: 与BTK抑制剂pirtobrutinib联用，旨在确保疗效持久性，通过维持治疗清除残留癌细胞 [21][25] * **开发与监管策略**: * 正在与礼来 (Lilly) 合作进行pirtobrutinib联合疗法的研究，目前尚无数据可分享 [41][42] * 联合疗法研究目前主要针对三线及以上患者 [44] * 寻求与监管机构（如FDA）讨论，目标是通过单臂试验在复发/难治性三线及以上患者中获批，避免进行昂贵且困难的随机对照试验 [28][45][46] * 获批后，计划拓展至不适合现有标准疗法（如R-CHOP、自体CAR-T）的患者群体，例如老年患者 [45][47] 自身免疫性疾病项目 (ZugoCell) * **核心优势**: * **成本**: 同种异体CAR-T的生产成本低于10,000美元 [17] * **便利性**: 患者无需停用现有治疗来采集T细胞，可继续用药直至CAR-T起效后撤药，避免疾病复发 [17][18] * **疗效与安全性**: 预计疗效不劣于自体CAR-T，且由于细胞在完成任务后会被清除，安全性风险（如ICANS、CRS）可能更低 [18][19] * **作用机制**: 通过清除致病性B细胞，实现“免疫重置”，使回输的B细胞变为幼稚B细胞，患者可获得长期缓解且无需持续免疫抑制治疗 [30][31] * **临床进展与数据**: * **风湿病篮式试验**: 正在系统性红斑狼疮 (SLE)、炎性肌病、硬皮病患者中积极招募 [31] * **SLE早期数据**: 首批两名患者达到SLEDAI评分为零的零疾病活动度，其中一名患者已获得长达9个月的完全缓解且无需任何背景治疗 [31][32] * **生物标志物**: 患者在第28天实现完全B细胞耗竭，CAR-T细胞扩增良好 [32][40] * **其他试验**: 已启动针对免疫性血小板减少症 (ITP) 和温抗体型自身免疫性溶血性贫血 (WAIHA) 的试验，预计今年下半年获得数据 [32][33][36] * **开发策略**: * 正在探索多个高未满足需求领域，包括SLE、炎性肌病、硬皮病，以及跨领域的间质性肺病 [35] * 考虑在竞争较少的领域（如ITP、WAIHA、硬皮病）率先进行注册试验 [36] * 与肿瘤学项目并行推进，计划今年内与监管机构讨论注册路径 [27][28] 平台与生产 * **同种异体平台优势**: * **无需HLA配型**: 目前研究中未进行HLA匹配，未观察到HLA与细胞扩增的相关性，可重复给药 [13] * **标准预处理方案**: 使用肿瘤学中自体CAR-T的标准淋巴细胞清除方案即可，无需更强免疫抑制 [14] * **可及性与成本**: 相比自体疗法，同种异体CAR-T可覆盖更广泛人群，生产成本低，便于在包括印度、中东在内的全球市场应用 [47][48] * **体内CAR-T平台**: * **递送技术**: 专注于LNP递送，而非病毒载体，因其生产更可控、可靠，生物效应随机性更低 [54] * **瞬时CAR-T (用于自身免疫病)**: 通过工程化mRNA延长CAR的持久性（可能超过10天），以实现更深的B细胞耗竭 [55] * **永久性CAR-T (用于肿瘤)**: 通过递送供体模板和编辑机制，在体内产生永久整合CAR的T细胞，目标是无预处理、单次注射、永久性CAR，可能适用于实体瘤 [56] * **安全性考量**: 对于永久性CAR-T，需关注B细胞发育不全等风险，并通过工程设计确保在抗原清除后CAR-T细胞能静默或消除 [59][61] 市场与定价策略 * **定价目标**: 计划将同种异体CAR-T定价在约200,000美元或更低水平，显著低于当前自体CAR-T在肿瘤学约350,000-400,000美元和自身免疫病预期约700,000-800,000美元的定价，以提高可及性 [52] * **市场潜力**: * 在肿瘤学领域，通过占据细分市场（如三线及以上、不适合现有疗法的患者），累计收入潜力可能达到20亿美元 [49] * 在欧洲、中东、亚洲等市场，较低定价和成本结构将带来显著优势，推动市场采纳 [47][48][53] * **成本与制造**: 凭借低于10,000美元的生产成本，公司可在保持利润的同时实现有竞争力的定价，并考虑在印度等地区建立本地化生产以进一步降低成本 [17][48][53] 三、 其他重要内容 * **公司业务范围**: 除肿瘤学和自身免疫病外，公司还拥有与Vertex合作的镰状细胞病和地中海贫血商业化产品、心血管疾病项目、以及针对1型糖尿病的再生医学方法 [3] * **竞争环境**: * 肿瘤学领域，自体CAR-T已发展多年，且双特异性CAR-T显示出更高的疗效，因此公司通过联合疗法（如BTK抑制剂）来提升竞争力 [25][42] * 自身免疫病领域，同种异体与自体CAR-T几乎同步发展，且中国等地的临床试验数据为公司提供了参考 [37] * **监管路径考量**: 公司强调将根据与监管机构的讨论结果、所需投资以及每个适应症的具体情况，决定各项目的推进策略和资源分配 [27][28][46]

公司技术与平台 - 公司利用其转录激活因子样效应物核酸酶技术及PulseAgile电穿孔技术开发同种异体嵌合抗原受体T细胞药物 [1] - 公司通过其技术平台针对存在高度未满足需求的疾病领域或经过大量预治疗的B细胞恶性肿瘤患者 [1] 公司业务与战略重点 - 公司业务专注于开发同种异体嵌合抗原受体T细胞疗法 [1] - 公司的战略重点是针对B细胞恶性肿瘤 [1]