文章核心观点 公司（Denali Therapeutics）在2026年2月5日宣布了其酶转运载体（ETV）平台在三种溶酶体贮积症（亨特综合征、A型圣菲利波综合征、庞贝病）中的积极临床数据，这些数据突显了该平台能够将酶替代疗法递送至包括大脑在内的全身器官的潜力，为满足这些疾病领域巨大的未满足医疗需求带来了希望 [1][2] 关键项目进展与数据 亨特综合征项目 (Tividenofusp alfa, DNL310) - **长期疗效数据**：针对亨特综合征的在研疗法tividenofusp alfa的1/2期研究持续随访数据显示，治疗导致的疾病关键生物标志物——脑脊液硫酸乙酰肝素和尿液硫酸乙酰肝素的快速、大幅降低及正常化，维持至第201周（截至2025年3月28日临床数据截止）[3] - **临床终点改善**：截至第201周，观察到包括适应性行为、认知和听力在内的临床终点稳定或改善，以及肝脏体积恢复正常 [3] - **监管进展**：该1/2期研究数据支持了tividenofusp alfa的生物制品许可申请，该申请目前正接受美国FDA的优先审评，目标决定日期为2026年4月5日 [3] - **全面疾病谱潜力**：一项针对两名非神经病变型亨特综合征男性兄弟的病例研究进一步支持了tividenofusp alfa解决全疾病谱的潜力 [4] - **关键试验与准备**：公司已为tividenofusp alfa在2026年4月5日的PDUFA日期做好了上市准备 [6] A型圣菲利波综合征项目 (DNL126) - **研究状态**：针对A型圣菲利波综合征的在研疗法DNL126的1/2期研究已完全入组，共20名参与者，包括25周开放标签期和长达193周的延长期 [5] - **生物标志物显著降低**：截至2025年6月4日数据截止，剂量探索队列的初步数据显示，治疗使脑脊液硫酸乙酰肝素平均降低80%（95% CI: 43% 至 93%），脑脊液GM3（溶酶体功能生物标志物）平均降低61%（95% CI: 36% 至 76%）[5] - **生物标志物正常化**：在第49周，有脑脊液样本的7名受试者中，分别有3名和6名受试者的脑脊液硫酸乙酰肝素和GM3水平从基线恢复正常 [5] - **外周组织改善**：第49周观察到尿液硫酸乙酰肝素平均降低83%（95% CI: 77% 至 87%），肝脏体积早在第25周就出现改善 [5] - **安全性**：初步安全性数据显示，DNL126的安全性特征与已上市的酶替代疗法基本一致，最常见的治疗相关不良事件是输注相关反应 [5][7] - **监管路径与计划**：公司已于2025年8月与FDA达成一致，脑脊液硫酸乙酰肝素可被视为合理可能预测临床获益的替代终点，可用于支持DNL126的加速批准路径，预计在2027年提交BLA并可能获批，全球3期验证性研究正在规划中 [8] 庞贝病项目 (DNL952) - **研究设计公布**：公司公布了针对晚发型庞贝病患者的在研疗法DNL952的1期临床研究设计，旨在评估其安全性、耐受性、药代动力学和药效学 [9] - **临床前数据**：在庞贝病小鼠模型中，临床前数据显示，与第二代酶替代疗法相比，DNL952在骨骼肌和大脑中的糖原减少效果更佳 [9] 公司技术平台 - **平台机制**：公司的转运载体平台是一项专有技术，旨在通过静脉给药后穿越血脑屏障，将抗体、酶和寡核苷酸等大型治疗分子有效递送至包括大脑在内的全身 [18] - **递送效率**：在动物模型中，使用该平台设计的抗体和酶的大脑暴露量比未使用该技术的类似分子高10至30倍以上；使用该平台设计的寡核苷酸在灵长类动物中的大脑暴露量比未使用该技术的全身给药寡核苷酸高1000倍以上 [18] - **临床验证**：该平台已得到临床验证，目前有五个基于该平台的项目处于临床开发阶段 [18] 疾病背景与未满足需求 - **亨特综合征**：这是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，由IDS酶缺乏引起，导致硫酸乙酰肝素等糖胺聚糖积累，引起多器官进行性损伤，包括大脑，当前标准疗法无法穿越血脑屏障，无法解决神经系统症状 [10] - **A型圣菲利波综合征**：这是一种罕见的遗传性溶酶体贮积病，以儿童期严重的神经认知恶化为特征，许多患者活不过青春期，由SGSH酶缺乏引起，目前尚无获批的疾病修饰疗法 [13] - **庞贝病**：这是一种罕见的进行性衰弱性遗传病，由GAA酶缺乏引起，导致糖原在细胞中积累，尤其是在肌肉组织中，导致肌肉无力、呼吸困难等 [16]