长期疗效与安全性数据 - OGSIVEO（nirogacestat）治疗进展性硬纤维瘤的3期DeFi试验长期疗效和安全性数据在《临床肿瘤学杂志》发表，数据截止日期为2024年12月（临床试验最终数据截止）[1] - 与2022年4月用于试验主要分析的数据相比，长期OGSIVEO治疗与肿瘤尺寸进一步缩小、客观缓解率（ORR）因额外部分缓解（PR）和完全缓解（CR）而提高、患者报告结局持续改善以及安全性一致相关[1] - 客观缓解率（ORR）随长期治疗提升，第1年为34.3%（n=24），接受长达4年OGSIVEO治疗的患者中增至45.7%（n=32），自主要分析以来新增3例完全缓解和3例部分缓解，累计部分缓解24例（34.3%），完全缓解8例（11.4%）[3] - 接受连续OGSIVEO治疗的患者，根据RECIST 1.1标准评估的目标肿瘤尺寸相对基线的最佳中位百分比减少，第1年为-32.3%（n=46），完成至少4年治疗的患者为-75.8%（n=15）[3] - 患者报告结局（疼痛、硬纤维瘤特异性症状严重程度、身体功能、总体健康状态/生活质量、角色功能）的改善出现早（最早在第2周期，即主要分析披露的首次治疗后评估时间点）并能持续长达45个月[3] - 常见治疗期出现的不良事件（TEAEs）的发生率和严重程度在治疗的第2、3、4年整体下降[4] 临床试验设计 - DeFi试验（NCT03785964）是一项全球、随机（1:1）、多中心、双盲、安慰剂对照的关键3期试验，评估nirogacestat在成人进展性硬纤维瘤患者中的疗效、安全性和耐受性[5] - 双盲阶段随机分配142名患者（nirogacestat组n=70；安慰剂组n=72），接受150 mg nirogacestat或安慰剂每日两次[5] - 关键合格标准包括筛查前12个月内根据实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）测量肿瘤进展≥20%，主要终点为盲法独立中心审查评估的无进展生存期或任何原因导致的死亡[6] - 次要和探索性终点包括安全性和耐受性指标、客观缓解率、缓解持续时间、磁共振成像评估的肿瘤体积变化以及患者报告结局的变化，试验还包括开放标签扩展阶段[6] 疾病背景 - 硬纤维瘤是罕见的局部侵袭性软组织肿瘤，可能严重、致残，在极少数影响关键结构时危及生命，最常诊断于20至44岁患者，女性患病率高2至3倍[7] - 美国每年约有1650人被诊断出硬纤维瘤，尽管不转移，但手术切除后复发率高达77%，专家和治疗指南现推荐全身疗法作为大多数需要治疗的肿瘤部位的一线干预措施[7] 产品信息 - OGSIVEO（nirogacestat）是一种口服、选择性小分子γ分泌酶抑制剂，在美国和欧盟获批作为单药治疗需要全身治疗的成人进展性硬纤维瘤患者[8] - 美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）已授予OGSIVEO治疗硬纤维瘤的孤儿药资格认定[8] 公司信息 - SpringWorks Therapeutics是德国达姆施塔特默克集团的一家医疗保健公司，是一家商业阶段生物制药公司，致力于改善罕见肿瘤患者的生活[14] - 公司开发并商业化首个且唯一获FDA和EC批准的用于成人硬纤维瘤的药物，以及首个且唯一获FDA和EC批准的用于成人和儿童1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）的药物，并推进针对其他罕见肿瘤和血液癌症的新靶向疗法候选产品组合[14] - 德国达姆施塔特默克集团是一家领先的科学与技术公司，业务涵盖生命科学、医疗保健和电子领域，2024年在65个国家实现销售额212亿欧元[16]

文章核心观点 - 欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）对nirogacestat给出积极意见，建议批准其用于治疗需全身治疗的进展期硬纤维瘤成年患者，欧盟委员会预计2025年第三季度做出最终审批决定 [2] 分组1：nirogacestat相关情况 - nirogacestat是口服γ-分泌酶抑制剂，若获批将成为欧盟首个且唯一获营销授权治疗硬纤维瘤的疗法 [1][2] - 此前其获欧盟委员会孤儿药资格认定，用于治疗软组织肉瘤 [3] - 已在美国获批用于治疗需全身治疗的进展期硬纤维瘤成年患者 [5][9] - 基于3期DeFi试验结果提交上市许可申请（MAA），该试验中nirogacestat达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点，与安慰剂相比疾病进展风险降低71%，客观缓解率显著改善，患者报告结局（PROs）有早期且持续的改善 [3] - 安全性和耐受性良好，常见不良反应有腹泻、卵巢毒性、皮疹等 [4] 分组2：DeFi试验情况 - 是一项全球、随机（1:1）、多中心、双盲、安慰剂对照的关键3期试验，评估nirogacestat对进展期硬纤维瘤成年患者的疗效、安全性和耐受性 [6] - 双盲阶段142名患者随机分组，分别接受nirogacestat或安慰剂治疗，主要终点是无进展生存期（PFS）或任何原因导致的死亡，还有多项次要和探索性终点，试验包含开放标签延长期 [6] 分组3：硬纤维瘤情况 - 是罕见、侵袭性、局部浸润性软组织肿瘤，严重、使人衰弱，极少数情况下危及生命 [7] - 常见于20 - 44岁患者，女性患病率是男性的2 - 3倍，欧盟每年新增病例1300 - 2300例 [7] - 虽不转移，但手术切除后复发率高达77%，专家和治疗指南建议多数需治疗的肿瘤首选全身治疗 [8] 分组4：SpringWorks Therapeutics公司情况 - 是商业阶段生物制药公司，致力于改善严重罕见病和癌症患者生活 [10] - 开发并商业化了首款且唯一获FDA批准用于成人硬纤维瘤的药物，以及首款且唯一获FDA批准用于成人和儿童1型神经纤维瘤病相关丛状神经纤维瘤（NF1 - PN）的药物，还有多种针对实体瘤和血液癌症的新型靶向治疗候选产品组合 [10]