**公司：Exelixis** * Exelixis 是一家生物制药公司，其核心产品包括 Cabometyx (Cabo) 和正在开发中的下一代 TKI zanzalintinib (Zanza) [20][45][49] * 公司与 Merck 在 belzutifan (belz) 和 zanzalintinib 的开发上存在合作 [18][28][29] * 公司预计2026年收入将实现10%-12%的同比增长，主要驱动力来自肾细胞癌基础业务的持续增长以及MET业务带来的额外增长 [73] **行业：肾细胞癌** **竞争格局与治疗范式** * ASCO GU会议上，关于肾细胞癌治疗是联合用药还是序贯治疗是临床医生的核心讨论话题 [6] * 对于LITESPARK-011研究（belzutifan + lenvatinib用于二线肾细胞癌）的数据，临床反馈整体热情不高，主要因为缺乏总生存期获益 [6][8] * 该数据对公司业务影响预计中性，甚至可能因二线使用len/belz而推动一线Cabometyx-nivo (nivolumab) 使用的增加 [7][8] * 在肾细胞癌领域，HIF-2α抑制剂竞争激烈，除了belzutifan，还有如casdatifan等药物正在开发中 [25] **药物特性与临床考量** * **Cabometyx (Cabo)**：被公司视为2020年代的TKI标准，但其约4天的长半衰期在管理不良反应和联合用药时可能带来挑战，因为停药期可能长达10天至2周或更久 [20][48] * **Zanzalintinib (Zanza)**：旨在成为2030年代的TKI，其设计保留了Cabo的激酶谱优势，但将半衰期缩短至约24小时，使其在联合用药和剂量下调方面更具优势 [20][49][50] * **不良反应与生活质量**：对于联合疗法，需考虑其增加的毒性，特别是缺氧和心功能障碍等不良事件，这些对患者和医生都具有临床挑战性 [14] * 序贯治疗（如TKI单药治疗后使用belzutifan单药）能为患者提供“TKI休息期”，且不同作用机制药物（TKI vs HIF抑制剂）的不良反应谱不同，这对患者和临床医生具有实际意义 [15][17] **临床试验与未来机会** * **LITESPARK-033试验 (Zanza + belzutifan)**：旨在回答辅助pembrolizumab治疗后患者的治疗标准问题，着眼于2030年及以后的市场，预计届时接受过辅助pembrolizumab治疗的患者比例会更高 [20][21][23][26] * **STELLAR-304试验 (Zanza + Nivo vs Sutent)**：针对非透明细胞肾细胞癌，这是首个大型随机关键性研究，旨在提供1级证据来定义新的护理标准，该亚型约占肾细胞癌的15%-20% [35][36][37] * **PEAK-1试验 (casdatifan + Cabo)**：是一项更广泛的研究，主要针对免疫治疗后的患者，与LITESPARK-033的患者群体略有不同 [26] * 从早期（1期）非随机数据推断大型随机3期试验结果存在挑战，因为患者群体可能不同，疗效在进入3期后往往会减弱 [27][28] **行业：结直肠癌** **市场格局与数据解读** * 三线及以上结直肠癌治疗在美国的市场份额大致为三足鼎立：SUNLIGHT方案、TKI单药和化疗各占约三分之一 [52] * 历史上，该领域的患者无法使用免疫检查点抑制剂 [52] * **STELLAR-303试验 (Zanza + atezolizumab)**：数据显示，与当前标准治疗相比，该组合具有总生存期优势，有望成为新的护理标准 [53][54] * 该组合的一个关键信息是能为患者提供免疫治疗的选择 [53] **肝转移患者的独特获益** * 与历史上IO/TKI组合在肝转移患者中未能显示获益不同，STELLAR-303数据显示Zanza + atezolizumab在肝转移和非肝转移患者中均显示出稳健的疗效 [56][60] * 这突显了Zanza (Welireg) 的差异化作用机制，其作用不仅限于VEGF抑制，还包括作用于TAM激酶、MET-AXL-MER等靶点，影响髓系细胞生物学和肿瘤微环境 [60][61] * 公司观察到，在晚期结直肠癌研究中，肝转移患者对检查点抑制剂的反应确实不同，最近的LEAP-017研究（lenvatinib + pembrolizumab）如果仅分析非肝转移患者，结果可能是阳性的 [59] * 最终的总生存期分析（包括非肝转移亚组）预计在2026年中进行，早期数据令人鼓舞 [62][71][72] **SUNLIGHT方案的考量** * 在美国，绝大多数结直肠癌患者既往使用过贝伐珠单抗 [54] * SUNLIGHT方案的数据显示，患者对组合疗法的反应因其是否既往使用过贝伐珠单抗而有显著差异 [55] * 相比之下，STELLAR-303数据显示，无论患者既往是否使用过贝伐珠单抗，或是否存在肝转移，均观察到稳健的疗效获益 [55]