公司信息 * 公司为Coya Therapeutics (NasdaqCM: COYA) [1] * 公司正在开发一种名为COYA 302的联合疗法，由低剂量IL-2和CTLA-4 Ig (Abatacept)组成 [16][18][55] * 公司正在推进一项名为ALSTARS的二期临床试验，以评估COYA 302在肌萎缩侧索硬化症患者中的疗效 [27][37] 行业与疾病背景 * 行业专注于神经退行性疾病，特别是肌萎缩侧索硬化症的治疗研发 [2][3] * 肌萎缩侧索硬化症治疗领域在过去十年有所发展，例如tofersen获批用于SOD1突变型肌萎缩侧索硬化症，但该疗法仅适用于约2%的患者 [3] * 目前获批的疗法仅显示出适度的益处，许多临床试验未能取得积极结果，部分原因是过去的尝试缺乏针对性 [5] * 目前治疗领域存在巨大的未满足需求，患者需要能够显著改变疾病进程的疗法 [2][8][10][11] 核心科学观点与机制 * 神经炎症是驱动肌萎缩侧索硬化症疾病进展的关键因素 [6][12] * 调节性T细胞是神经保护性细胞，通过抑制炎症反应发挥作用 [13] * 在肌萎缩侧索硬化症中，调节性T细胞功能失调，无法有效抑制神经炎症和神经退行性变 [13][14] * 巨噬细胞被激活，释放促炎细胞因子和过氧化物，加剧神经退行性变 [12][17] * 激活的巨噬细胞会使调节性T细胞功能失调和耗竭 [17] * 联合疗法的原理：低剂量IL-2用于扩增调节性T细胞，而CTLA-4 Ig用于抑制巨噬细胞的炎症反应，从而保护调节性T细胞的功能 [18] * 免疫系统具有复杂性和冗余性，需要同时针对多个通路 [20][21] * 运动神经元损伤可能始于血脑屏障外的神经肌肉接头，是一个“逆行性死亡”的过程 [33] * 激活的巨噬细胞聚集在神经肌肉接头，释放细胞因子和脂质过氧化物，导致运动神经元退化和疾病加速进展 [34][35] * 调节性T细胞的功能障碍和巨噬细胞的激活程度与患者的生存率、疾病进展速度和疾病负担密切相关 [36] 临床前与早期临床证据 * 实验室研究显示，将调节性T细胞与激活的巨噬细胞共培养，会导致调节性T细胞功能失调，而加入CTLA-4 Ig可以抑制此过程 [17] * 一项针对4名肌萎缩侧索硬化症患者的小型研究显示，联合疗法似乎能减缓疾病进展 [23][24] * 在该4名患者的研究中，3名患者的炎症生物标志物白介素-18受到抑制 [25] * 4名患者的氧化应激生物标志物氧化低密度脂蛋白水平显著下降 [25] * 2名神经丝轻链水平升高的患者，其水平有所下降 [26] * 调节性T细胞的数量和抑制功能在治疗第4周即显著增强 [49] * 临床前毒理学研究未发现联合疗法有显著毒性 [55] ALSTARS二期试验设计 * 试验将在美国和加拿大近25个中心进行 [37] * 计划招募120名肌萎缩侧索硬化症患者 [40] * 患者将随机分组：三分之一接受安慰剂，三分之二接受不同给药方案的活性治疗 [40] * 所有活性治疗组患者均接受低剂量IL-2（每周五天，每月两个周期） [41] * 两个活性治疗组的区别在于CTLA-4 Ig的给药频率：每月一次或每两周一次 [41] * 主要终点是治疗6个月时的疗效 [45] * 试验包含一个独特的扩展阶段，初始安慰剂组的患者将被重新随机分配至活性治疗组，同时保持盲态以继续收集数据 [43][44] * 试验旨在招募疾病早期、有一定进展速度的患者，以在6个月内观察到治疗效果的变化 [46][47] * 主要临床结局指标是肌萎缩侧索硬化症功能评定量表 [39] * 将监测的生物标志物包括神经丝轻链、4-羟基壬烯醛、氧化低密度脂蛋白和白介素-18等 [39] 安全性与给药 * 低剂量IL-2在多项研究和多年使用中显示出非常高的安全性 [56][59] * CTLA-4 Ig在用于其他炎症性疾病时也显示出良好的安全性 [59] * 联合疗法未增加感染风险或其他不良反应 [56] * 两种药物均为皮下注射制剂，可由患者或护理人员自行给药 [24][58] * 低剂量IL-2可能引起注射部位发红，但其低剂量设计优先激活调节性T细胞，而非促炎T细胞，因此安全性良好 [58][59] * 使用CTLA-4 Ig时需筛查潜在的结核感染，该措施已纳入试验设计 [60] 未来展望与监管路径 * 如果6个月的主要疗效终点得到满足，公司计划向美国食品药品监督管理局提交上市申请 [45][65] * 美国食品药品监督管理局曾基于单一试验数据批准过疗法，最终批准取决于数据的强度 [65] * 公司计划为符合条件的患者制定扩展使用方案或同情使用计划 [65] * 如果疗法能减缓疾病进展，有望进一步延长患者生存期，因为疾病进展速度与生存期密切相关 [62][64]