文章核心观点 - 靶向衰老相关基因MMGT1可增强三阴性乳腺癌（TNBC）的免疫治疗效果，小分子化合物AZ191通过下调MMGT1表达抑制肿瘤生长并增强抗PD-1治疗疗效 [4][8][10] - MMGT1通过促进SCAP-SREBP1复合物向高尔基体转运增强脂质代谢，从而抑制细胞衰老，衰老的TNBC细胞通过分泌CCL20促进CD8+ T细胞增殖和细胞毒性 [8] - 该研究揭示了MMGT1在塑造TNBC免疫微环境中的关键作用，提示靶向抑制MMGT1可能是改善TNBC患者抗PD-1免疫治疗效果的有前景策略 [10] 三阴性乳腺癌（TNBC）疾病背景与治疗现状 - TNBC是乳腺癌中生物学行为和临床表现最为复杂的亚型，治疗响应最差，约占所有乳腺癌的15% [6] - TNBC定义为缺乏雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）以及人表皮生长因子受体-2（HER2）的表达，其复发率和死亡率显著高于激素受体阳性或HER2阳性的乳腺癌 [6] - 随着免疫检查点抑制剂（ICI）的出现，TNBC治疗格局不断演变，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗联合化疗已被批准作为晚期TNBC的一线治疗方案 [6] - 免疫治疗显著延长了患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS） [6] - 帕博利珠单抗联合乐伐替尼在经多重治疗的转移性TNBC患者中实现了29%的客观缓解率，并延长了疾病控制时间 [6] - 免疫治疗耐药仍是临床上的主要挑战，识别预测性生物标志物已成为当务之急 [6] 细胞衰老在肿瘤中的双重作用 - 细胞衰老在肿瘤发生和发展过程中具有复杂而矛盾的双重作用，其最终效应取决于衰老细胞的类型、存在时间、肿瘤微环境（TME）的状态以及免疫系统的清除能力 [7] - 一方面，细胞衰老是一种强大的内在抑癌机制，当致癌基因被激活、DNA受损或端粒缩短时，细胞会启动p53-p21和p16INK4a-Rb信号通路，导致不可逆的细胞周期阻滞，从而阻止潜在恶性细胞的增殖 [7] - 衰老相关分泌表型（SASP）包含CCL2、CXCL1等趋化因子以及IL-6、GM-CSF等细胞因子，可招募并激活NK细胞和细胞毒性T细胞等免疫细胞，促进对衰老细胞的清除，并增强抗肿瘤免疫监视 [7] - 另一方面，衰老细胞长期持续存在会导致SASP持续分泌，对肿瘤微环境产生持久影响，持续存在的SASP会促进慢性炎症，并分泌促血管生成因子，加速肿瘤血管生成，同时招募髓源性抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（Treg），从而削弱抗肿瘤免疫反应，形成免疫抑制性微环境 [7] - SASP中的基质金属蛋白酶（MMP）还可能参与导致治疗耐药和肿瘤复发，因此靶向细胞衰老已成为一种有前景的抗癌策略 [7] 研究团队与发表信息 - 2026年10月16日，郑州大学第一附属医院刘绍卿、刘红兵、张孟营、郭凯源作为共同第一作者，同济大学附属第十人民医院徐敏、郑州大学附属肿瘤医院周艳召、复旦大学附属中山医院周晨浩、德克萨斯大学MD安德森癌症中心Mien-Chie Hung、郑州大学第一附属医院燕琳琳作为共同通讯作者，在Cell子刊Cell Reports Medicine上发表了题为Targeting MMGT1 enhances immunotherapy efficacy in triple-negative breast cancer的研究论文 [3] - 郑州大学第一附属医院为论文第一单位 [3] MMGT1基因的功能与机制研究 - MMGT1基因编码的MMGT1蛋白是一种参与镁离子（Mg²⁺）转运的膜蛋白 [8] - 研究团队通过构建衰老细胞模型，发现MMGT1是与TNBC不良预后相关的衰老相关基因 [8] - 特异性敲除小鼠乳腺中的Mmgt1基因可显著抑制肿瘤生长 [8] - MMGT1通过促进SCAP-SREBP1复合物向高尔基体的转运，增强脂质代谢，从而抑制细胞衰老 [8] - 衰老的TNBC细胞通过分泌CCL20促进CD8+ T细胞的增殖和细胞毒性 [8] - MMGT1与SREBP1之间存在正反馈环路 [8] - 在体内实验中，小分子化合物AZ191可下调MMGT1的表达，从而抑制肿瘤生长并增强抗PD-1治疗的效果 [8]