文章核心观点 - 中枢神经系统存在血脑屏障等多重屏障，RNA治疗药物有效递送至脑部仍面临诸多挑战 [2] - 研究团队通过分析100多种CNS活性药物的药理学特征，确定羟嗪（HX）作为设计大脑靶向可电离脂质的有前景骨架，开发出HX1 LNP用于向大脑递送治疗性mRNA和基因组编辑组分 [2] - 该研究凸显了利用有意义的药理学数据设计和开发先进药物递送系统的潜力，HX1 LNP的卓越表现证明了数据驱动方法在克服中枢神经系统疗法相关挑战方面的实用性 [7] 行业背景与未满足需求 - RNA疗法具有巨大潜力，但其在中枢神经系统疾病治疗中的应用受到CNS屏障高度限制性的制约，这些屏障限制了大分子进入CNS并在其中的分布，严重阻碍了CNS疾病RNA治疗药物的开发 [4] - 递送系统最新进展表明，将蛋白质、肽或小分子等配体偶联到载体上可促进药物递送至脑部，某些配体能够赋予递送系统独特特性，改变其生物分布并增强疗效 [4] - 对潜在配体的系统性探索仍然有限，构成该领域的关键空白，在开展实验验证之前值得进一步研究 [4] - 过去几十年来CNS药物的广泛开发和临床应用积累了大量药物资料，为识别适用于脑靶向递送系统的有前景化学配体提供了宝贵资源 [4] - 药代动力学数据详细描述了药物在体内的动态分布，对于发现能够促进脑部递送的化学物质具有特别重要的参考价值；已获批药物的详细安全性资料也揭示了递送系统开发过程中应考虑的可能安全性问题 [4] 研究方法与配体筛选 - 研究团队系统整理并分析了100多种已知具有CNS效应（疗效或副作用）的已获批小分子药物的药理学特征 [5] - 通过对这些数据进行聚类与排序，鉴定出一组表现出显著大脑富集的药物 [5] - 对其化学、药理学、药代动力学和毒理学特征的详细分析，促成Hydroxyzine（羟嗪，HX）这一表征充分的化合物被选为大脑递送候选配体 [5] - HX是一种抗焦虑药物，兼具抗组胺作用，主要用于缓解轻度焦虑、紧张以及荨麻疹等过敏疾病，也可用于术前镇静和镇吐 [5] - 研究团队将HX与脂质偶联，制备了一系列HX来源的可电离脂质，并进一步制备成脂质纳米颗粒（LNP），其中HX1 LNP表现出更优的大脑递送效能 [5] 实验结果与验证 - 与经美国FDA批准的MC3 LNP相比，HX1 LNP在mRNA的大脑递送方面表现出显著改善 [7] - HX1 LNP能够有效递送由Cas9 mRNA和sgRNA组成的CRISPR–Cas9 RNA系统，从而在小鼠中实现精准基因编辑 [7] - HX1 LNP还可在非人灵长类动物（NHP）中通过静脉给药实现mRNA的大脑递送 [7] - 研究团队使用递送IL10 mRNA的HX1 LNP对辐射诱导脑损伤小鼠模型进行了治疗评估，显示出减轻辐射相关脑损伤的效果 [7]