公司概况与核心项目 * Lexeo Therapeutics 是一家专注于心脏基因药物的公司 [4] * 公司最前沿的项目是用于治疗弗里德赖希共济失调和致心律失常性心肌病的 AAV 基因疗法 [4] * 弗里德赖希共济失调项目已完成 Phase 1/2 研究入组 计划于明年进入注册性研究 [4] * 致心律失常性心肌病项目计划在今年完成 Phase 1/2 研究入组 并于2026年及以后规划下一步 [4] 弗里德赖希共济失调项目临床数据亮点 * 临床数据显示在弗里德赖希共济失调相关心血管疾病的重要终点上有显著改善 [4] * 在通常用于评估弗里德赖希共济失调进展的神经学量表上显示出改善 [5] * 左心室质量指数异常的患者在6个月时左心室质量指数降低幅度远超10% 接近20%至25% [12] * 观察到部分患者左心室质量指数降低50% 另一患者降低35% [12] * 一名患者左心室质量指数从110克/平方米降至54克/平方米 [13] * 所有6名起始左心室质量指数异常的患者其指标均恢复到正常范围 [14][28] * 在改良弗里德赖希共济失调评定量表上观察到1至2点的改善 与已获批疗法的注册研究中所达到的获益程度大致相似 [50] * 神经学益处在18至24个月时表现出加深效应 [53] 弗里德赖希共济失调项目监管进展 * 公司与美国食品药品监督管理局就加速批准的快速路径达成协议 [5][19] * 该协议包括将 Phase 1/2 研究数据与关键研究数据合并以支持生物制品许可申请 [5][19] * 美国食品药品监督管理局对在12个月随访期之前评估终点持开放态度 这可能缩短关键研究的持续时间 [7][20] * 该疗法此前已获得突破性疗法认定 [7][20] 弗里德赖希共济失调项目试验设计细节 * 注册性研究将入组左心室质量指数异常的患者 约占弗里德赖希共济失调心肌病患者的40% [8][21] * 研究旨在检测左心室质量10%的降低 因为左心室质量指数增加10%会导致死亡风险增加20% [10][23] * 研究将使用中央阅片核心实验室以确保磁共振成像测量的一致性 [30] * 计划通过倾向评分匹配使用自然史研究作为外部对照 并从相同的研究中心入组患者以确保可比性 [36][38] * 左心室质量不受安慰剂效应影响 因此任何左心室质量指数的变化可归因于药物效应 [39][40] 弗里德赖希共济失调项目作用机制 * 弗里德赖希共济失调心肌病被认为是一种线粒体心肌病 由于frataxin蛋白缺乏导致线粒体功能障碍 [42] * 心脏重量增加部分原因是线粒体数量代偿性增多 通过提供frataxin可恢复线粒体功能并减少线粒体增生 [43] * 左心室质量指数的降低可能与心肌细胞内线粒体含量的减少有关 [43] * 在非分裂细胞中 基因疗法的基因表达具有持久性 预期收益来自frataxin的持续表达 [47] 致心律失常性心肌病项目展望 * 该项目旨在恢复PKP2蛋白 并评估包括室性早搏和非持续性室性心动过速在内的临床终点和替代终点 [56] * 期望在大多数高剂量患者中看到不止一个终点指标向积极方向移动 [57] * 计划在2026年拥有更成熟的数据集后再与美国食品药品监督管理局进行沟通 [59][60] * 将根据基线室性早搏数量（如高于1000次/天）和心脏结构影响（如右心室功能障碍）来理解患者群体的异质性 [64][65] 行业背景与公司前景 * 心脏精准医疗领域正在兴起 AAV载体被视为向心脏递送遗传载荷的最有效方式 [68][69] * 公司在弗里德赖希共济失调项目中观察到的效应大小预示着心脏基因药物的巨大潜力 [70] * 心脏领域可能朝着类似肿瘤学中精准医疗成为标准治疗的方向发展 [70]