文章核心观点 - 礼来在ESMO 2026大会上首次公布其下一代FR靶向ADC药物Sofetabart mipitecan（Sofe-M）联合贝伐珠单抗在铂敏感卵巢癌中的一期临床数据，确认客观缓解率达79%、疾病控制率达100%，且在FR表达各水平及既往PARP抑制剂暴露患者中均观察到一致活性 [1][3] - 该数据支持Sofe-M在铂敏感和铂耐药卵巢癌中继续开展三期FRAmework-01研究，公司认为其有潜力成为该领域十年来未变标准治疗之外的新选择 [3][4] 药物机制与设计 - FR在几乎所有卵巢癌中表达，且水平远高于健康组织，使其成为将治疗定向至肿瘤细胞的理想靶点 [2][17] - Sofe-M由Fc沉默的FR特异性人源化单克隆抗体通过专有可裂解聚肌氨酸连接子与拓扑异构酶I抑制剂exatecan偶联而成，抗体结合肿瘤细胞表面FR后将exatecan直接递送至肿瘤细胞内破坏DNA复制 [2][21] - Sofe-M设计为靶向所有FR表达水平（包括低表达肿瘤）并改善治疗指数，FR是由FOLR1基因编码的细胞表面糖蛋白，在卵巢癌和子宫内膜癌等多种实体瘤中过表达 [21] 一期临床疗效数据 - 一期研究评估Sofe-M（4 mg/kg）联合贝伐珠单抗（15 mg/kg）在晚期实体瘤患者中的表现，其中PSOC队列纳入33例女性患者，既往接受中位三线系统治疗（范围1–6线），包括既往PARPi（67%）和既往贝伐珠单抗（70%） [3] - 截至2026年7月6日数据截止，29例可测量疾病患者的确认客观缓解率为79.3%（23/29），其中完全缓解6例（20.7%）、部分缓解17例（58.6%），疾病控制率达100% [3] - 缓解在FR表达各水平及既往PARPi暴露与否的患者中均保持一致，PARPi经治和PARPi初治患者的cORR均达79%或以上 [1][3] - 中位缓解持续时间和中位无进展生存期在6.2个月和10.2个月的中位随访时均未达到 [3][11] 临床专家评价 - 纪念斯隆凯特琳癌症中心妇科肿瘤内科医生Chrisann Kyi指出，在PARPi经治人群中观察到的持久且稳健的缓解尤为重要，Sofe-M的缓解率超过已发表的铂再挑战研究数据，其安全性和低停药率支持继续研究Sofe-M作为潜在有意义的新选择 [4] 安全性数据 - Sofe-M联合贝伐珠单抗的安全性特征与两种药物已知特征一致，未观察到新的安全信号 [5][11] - 所有患者中最常见的治疗中出现的不良事件包括鼻出血（73%）、恶心（73%）、贫血（58%）、中性粒细胞减少（55%）和疲乏（52%） [5] - 最常见的3级TEAE为中性粒细胞减少（42%）和贫血（24%），发热性中性粒细胞减少发生率为3%，未强制要求G-CSF预防 [5] - 任何级别神经病变发生率为9%，无3级事件；42%患者发生剂量降低，6%因不良事件停止治疗 [5][11] 剂量选择依据 - 三期FRAmework-01试验选择3 mg/kg作为推荐三期剂量（RP3D），基于单药安全性、疗效和药代动力学数据分析 [12] - 4 mg/kg与3 mg/kg的ORR相当，分别为59.0%（95% CI 42.1, 74.4）和58.8%（95% CI 32.9, 81.6） [12] - 4 mg/kg的安全性信号高于3 mg/kg，3级TRAE分别为56.4% vs 35.3%，剂量降低分别为41.0% vs 23.5% [12] 三期FRAmework-01研究设计 - FRAmework-01（NCT07213804）是一项全球、随机、开放标签、三部分三期研究，评估Sofe-M在复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者中的表现 [22] - Part A测试Sofe-M单药治疗铂耐药疾病；Part B测试Sofe-M联合贝伐珠单抗治疗在完成PARPi后或六个月内进展的铂敏感疾病；Part C测试Sofe-M联合贝伐珠单抗治疗PARPi初治的铂敏感疾病 [6][18] - 主要终点为无进展生存期，Part A由研究者评估，Parts B和C由盲态独立中心审评；关键次要终点包括总生存期、客观缓解率、缓解持续时间和安全性 [22] - 研究由ENGOT（牵头组GINECO/NOGGO e.V.）、GOG基金会和APGOT合作开展，全球入组正在进行中，PROC首个注册剂量于2025年第四季度启动，PSOC于2026年第一季度启动 [19][22] 竞争定位与差异化 - Sofe-M设计为靶向广泛FR表达水平（包括较低表达肿瘤），一期研究中在PSOC患者中显示79.3%的cORR，且在FR表达各水平和既往PARP抑制剂暴露与否均表现一致活性 [10] - 铂耐药卵巢癌早期研究同样显示在所有FR表达水平及既往接受过mirvetuximab soravtansine（MIRV）治疗的患者中均观察到缓解 [10] - Sofe-M已获美国FDA突破性疗法认定用于铂耐药卵巢癌，目前正在三期FRAmework-01项目中评估 [21] 疾病背景与未满足需求 - 卵巢癌是美国女性第六大癌症死亡原因，多数患者初始对铂类化疗有应答，但约70%会复发，且每次后续治疗的缓解期逐渐缩短 [20] - 铂敏感卵巢癌定义为铂类化疗后超过六个月复发的卵巢癌，患者可再次接受铂类治疗但疾病倾向于复发，每次复发后治疗选择更少、缓解期更短 [14] - PSOC标准治疗十多年来基本未变，约50%的PSOC患者为HRD阳性肿瘤，这些患者 upfront 铂类化疗联合PARPi的PFS较长，但PARPi维持治疗后复发时对后续铂类治疗的缓解率有限；HRD阴性患者从PARPi获益甚微且总体预后较差，但治疗方式未对此区分作出有意义的改变 [15] - 铂类化疗后复发且接受PARPi维持治疗的患者，已发表真实世界数据显示后续铂再挑战的ORR仅为41.9%；OCEANS等铂类方案研究在PARPi常规使用前开展，未纳入既往接受PARPi治疗的患者，而该人群目前占复发性PSOC的大多数 [13] - 铂耐药与铂敏感的区别在于时间：铂类化疗后超过六个月复发为铂敏感，六个月内复发或治疗期间持续生长为铂耐药，铂耐药通常逐渐发展，每次复发缓解期更短 [16]