文章核心观点 - Zentalis Pharmaceuticals在2026年ESMO大会上公布了DENALI Part 1b研究的中期分析结果，首次披露azenosertib在Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌患者中的总生存数据，显示Cyclin E1阳性与阴性患者的中位总生存期分别为15.9个月和7.5个月，强烈支持Cyclin E1蛋白表达作为临床相关的预测性生物标志物 [3][7] - 这些数据为azenosertib作为Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌潜在治疗方案的证据体系提供了持续支持，并为正在进行的注册意向性DENALI Part 2和ASPENOVA III期确证性试验的开发策略奠定基础 [2] - 公司致力于为治疗选择有限的Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌患者提供一种此前不存在的靶向口服治疗，以提升便利性和选择权 [2] DENALI Part 1b研究设计与患者人群 - 截至2026年5月22日数据截止日，DENALI Part 1b共入组102例铂耐药卵巢癌患者，不限Cyclin E1蛋白表达状态，既往接受过1至5线治疗，且既往贝伐珠单抗治疗为必需条件 [4] - 患者人群经过重度预处理：97%接受过紫杉烷类治疗，91%接受过贝伐珠单抗，55%接受过PARP抑制剂，15%接受过mirvetuximab soravtansine，既往治疗线数中位数为3线 [4] - Cyclin E1状态通过专有截断值的免疫组化回顾性确定，94例可评估（Cyclin E1 IHC阳性：n=48，占51%；Cyclin E1 IHC阴性：n=46） [4] - 所有患者接受azenosertib 400 mg每日一次5:2方案（连续5天每日一次给药，随后2天停药），主要终点为RECIST v1.1标准的客观缓解率，次要终点包括缓解持续时间、无进展生存期、总生存期和安全性 [10] 总生存期（OS）结果 - Cyclin E1 IHC阳性患者（n=48）中位总生存期为15.9个月（95% CI，8.7–21.2），已发生31例事件（65%） [7] - Cyclin E1 IHC阴性患者（n=46）中位总生存期为7.5个月（95% CI，5.8–12.3），已发生34例事件（74%） [7] - Cyclin E1阳性与阴性患者之间中位总生存期的分离（15.9个月 vs 7.5个月）强烈支持Cyclin E1蛋白表达作为azenosertib临床相关且预测性的患者选择生物标志物 [3] 客观缓解率（ORR）与缓解持续时间（DOR） - 可评估缓解的Cyclin E1 IHC阳性患者（n=43）客观缓解率为37.2%（95% CI，23.0–53.3） [7] - 所有Cyclin E1 IHC阳性患者（n=48）客观缓解率为33.3%（95% CI，20.4–48.4） [7] - 中位缓解持续时间为5.5个月（95% CI，4.5–15.9），反映了更成熟的数据集和更少的删失，包括两例缓解持续时间分别超过15个月和20个月的患者 [5][7] - 更新的客观缓解率包括一例在先前截止点后确认缓解的患者 [5] 安全性 - 安全性特征与先前报告一致，最常见的治疗相关不良事件为恶心、乏力、腹泻、血小板减少、食欲下降、贫血和中性粒细胞减少 [6] - 最常见的非血液学≥3级治疗相关不良事件为乏力（16%）；≥3级血液学治疗相关不良事件包括血小板减少（12%）、贫血（11%）和中性粒细胞减少（11%） [8] - 中位相对剂量强度为84.6%，确认尽管进行了剂量调整，azenosertib的总体暴露量仍保持较高水平 [6][8] - 治疗相关不良事件导致56.9%的患者剂量中断、43.1%的患者剂量降低、19.6%的患者停药；严重治疗相关不良事件发生于21.6%的患者 [8] DENALI Part 2研究设计 - Part 2前瞻性入组基于公司专有免疫组化截断值确认Cyclin E1蛋白过表达的铂耐药卵巢癌患者，总体设计旨在支持加速审批，尚待积极的研究结果和与FDA的进一步讨论 [11] - Part 2a：剂量确认评估了300 mg每日一次5:2和400 mg每日一次5:2两个剂量，每组约入组30例患者，400 mg每日一次5:2被选为最佳单药剂量，300 mg剂量组已停止招募，Part 2a所有入组患者将纳入提交FDA的总体安全性数据库 [15] - Part 2b：在选定的400 mg每日一次5:2剂量下扩展入组至约100例患者（包括Part 2a中该剂量患者），该队列入组已完成 [15] - Part 2c：研究人群扩展，预计入组约40例既往接受过含紫杉烷方案治疗的铂耐药卵巢癌患者，该队列目前正在入组中 [15] ASPENOVA III期确证性试验 - ASPENOVA是一项III期随机确证性临床试验，旨在支持azenosertib在Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌患者中的完全批准 [12] - 试验预计入组约420例患者，比较azenosertib单药400 mg每日一次5:2方案与研究者选择的标准治疗单药化疗（紫杉醇、聚乙二醇脂质体多柔比星、吉西他滨或拓扑替康） [12] - 主要终点为无进展生存期，关键次要终点包括总生存期和客观缓解率 [12] - 试验设计基于美国FDA关于加速审批途径寻求批准的要求以及支持潜在转换为完全批准的要求的反馈 [12] Azenosertib药物特征与市场机会 - Azenosertib是一种在研的、潜在首创的、选择性的、口服生物利用度高的WEE1抑制剂，目前正在卵巢癌及其他肿瘤类型中进行临床研究 [13] - WEE1作为G1-S和G2-M细胞周期检查点的主调控因子，通过负调控CDK1和CDK2防止DNA损伤细胞的复制；通过抑制WEE1，azenosertib使细胞周期在高度DNA损伤情况下仍能推进，导致DNA损伤积累并引发有丝分裂灾难和癌细胞死亡 [13] - Azenosertib正处于后期开发阶段，作为Cyclin E1阳性铂耐药卵巢癌的潜在治疗方案，该生物标志物选择人群约占铂耐药卵巢癌患者的50%，目前尚无专门针对该人群的获批治疗选择 [14] - Cyclin E1蛋白过表达已被确立为敏感且特异的预测性生物标志物，用于识别可能从azenosertib治疗中获益的患者 [14] 公司定位 - Zentalis是一家临床肿瘤学创新公司，利用治疗药物开发和生物标志物专业知识，推进其研究性首创WEE1抑制剂azenosertib的单药和联合研究 [16] - 公司专注于将WEE1科学转化为临床实践，旨在为医生提供一种靶向的、非化疗的、口服药物，以提升治疗体验、选择和治疗结果 [16]