研发进展 - IMU-935在刺激的人类外周血单核细胞中以纳摩尔浓度抑制RORγ和DHODH，IC50为3-5 nM[14] - IMU-935对IL-17A、IL-17F和IFNγ的IC50分别为0.005 µM、0.004 µM和0.003 µM[14] - IMU-935在小鼠Th17细胞分化中的IC50为135 nM[16] - IMU-935在炎症人类皮肤模型中对GM-CSF、IL-17A、IL-17F和IL-22的抑制活性在100 nM以下[18] - IMU-838的适应症包括复发-缓解型多发性硬化症、溃疡性结肠炎和克罗恩病等[7] - IMU-935的开发阶段为1b期，适应症包括银屑病、去势抵抗性前列腺癌和格林-巴利综合症[11] - IMU-856的目标是肠道屏障功能，尚处于开发阶段[7] - IMU-935在小鼠模型中减少了GvHD的显著病理学发现，特别是在结肠中[21] - IMU-935在剂量为10 mg/kg和100 mg/kg时，均显示出对免疫细胞浸润的抑制作用，尤其是单核细胞在肠道的浸润频率分别为100%和25%[21] - IMU-935以剂量依赖的方式抑制Th17细胞的分化，500 nM IMU-935处理下，IL-17A阳性CD4+细胞的比例显著降低[26] - IMU-935对RORγt的DNA结合能力产生抑制，导致与Th17分化相关基因的mRNA表达显著降低[34] - IMU-935在小鼠模型中未引起胸腺细胞的凋亡，与其他比较化合物相比，显示出更好的安全性[41] - IMU-935在小鼠模型中对GvHD的严重程度有显著降低作用，表明其潜在的治疗效果[21] - IMU-935在前列腺癌细胞系中抑制AR-V7表达，可能抑制CRPC患者的肿瘤生长[73] - IMU-935的临床试验计划于2021年第四季度开始，主要研究其在转移性去势抵抗前列腺癌中的安全性和抗肿瘤活性[80] - IMU-935在抑制IL-17的同时，还靶向DHODH，提供了另一种途径来阻止肿瘤支持细胞的形成[69] 临床试验与市场展望 - 免疫公司计划在未来进行IMU-838和IMU-935的临床试验[3] - 预计在2021年第三季度开始对中重度银屑病患者进行28天的IMU-935治疗[60] - 计划的IMU-935临床试验将采用开放标签的剂量递增设计，主要治疗为单药IMU-935，持续3个28天的周期[74] - 主要终点包括剂量限制毒性和推荐的二期剂量（RP2D），次要终点包括PSA、CTC和影像学反应[78] - IMU-935的临床试验预计将在2022年第二季度获得初步人类数据[80] - 该药物的剂量递增队列将至少有6名但不超过9名患者参与，预计在剂量递增后约有18名患者进入扩展队列[76] 风险与融资需求 - 免疫公司在2020年12月31日的年度报告中列出了多项风险因素[3] - 免疫公司在纳斯达克全球精选市场上市，预计未来将需要额外融资以支持其产品开发[3] - 在IMU-935 100 mg组中，77%的受试者报告了治疗相关的不良事件[56] - IMU-935在200 mg组中，75%的受试者报告了治疗相关的不良事件[56] - 400 mg组中，88%的受试者报告了治疗相关的不良事件[56] - 研究未发现剂量依赖性的不良事件，且未达到最大耐受剂量[57] 药物动力学 - IMU-935在100 mg剂量下的Cmax为119 ng/mL，Tmax为2.20小时，AUCinf为755 hng/mL[50] - 在200 mg剂量下，Cmax为195 ng/mL，Tmax为2.83小时，AUCinf为1440 hng/mL[50] - 300 mg剂量的Cmax为182 ng/mL，Tmax为3.83小时，AUCinf为1710 hng/mL[50] - 400 mg剂量的Cmax为479 ng/mL，Tmax为2.83小时，AUCinf为2940 hng/mL[50] - IMU-935的血浆半衰期为17-26小时，Tmax为2.2-3.8小时[50]