疾病背景 - 亨廷顿病是常染色体显性神经退行性疾病，美国和欧盟有6 - 7万患者，还有大量未确诊患者，暂无疾病修饰疗法[4] 疗法介绍 - AMT - 130是靶向毒性亨廷顿蛋白外显子1的复制缺陷型AAV5，采用miQURE®技术，计划2019年第三季度开展I/II期研究[11] 作用机制 - miQURE®技术具有组织特异性和调控、低脱靶风险、不使细胞RNAi饱和、核质效应、可通过细胞外囊泡扩散等特点，提高了安全性和疗效[15] 实验模型 - 已在患者细胞、大鼠、小鼠、迷你猪和非人灵长类动物中验证AMT - 130基因疗法的概念，在GLP - TOX研究中耐受性良好，无脱靶效应[16][18] 实验设计 - 对tgHD迷你猪进行长期研究，通过MRI引导的对流增强递送，向尾状核和壳核注射1.2 x 10¹³ gc/动物的AAV5 - miHTT，不同时间点进行牺牲取样[21] 实验结果 - 载体DNA在皮质区域广泛分布，除脑干和小脑外，在所有脑区域均有检测到，6个月和12个月的分布高度可比[24][28][31][34] - 治疗性miHTT的表达与所有脑区域的载体DNA水平强相关，皮尔逊相关系数r为0.8963，p < 0.0001[37][41] - tgHD迷你猪大脑中突变HTT蛋白长期显著降低，6个月和12个月效果相当，部分脑区降低30% - 70%[43][46] - 脑脊液中突变HTT蛋白也降低，但不能准确反映脑组织中mHTT的降低情况[48] 结论 - 一次性纹状体内注射AMT - 130在tgHD迷你猪中具有强大且持续的靶点结合和疗效，首次在大脑中实现持续且无毒的mHTT蛋白降低，在靶区域和远端区域均有广泛作用[50]