财务数据和关键指标变化 - 截至2020年12月31日，公司现金、现金等价物和受限现金为1.401亿美元，而截至2020年9月30日为1.476亿美元，公司认为当前的流动性状况足以满足其运营需求至2023年第二季度 [31] - 2020年第四季度和全年的收入分别为1200万美元和1660万美元，而2019年同期分别为670万美元和670万美元，收入增长主要得益于与Sobi的许可协议，包括临床供应的发货以及3期DISSOLVE临床项目的成本报销 [32] - 2020年第四季度和全年的研发费用分别为1510万美元和5450万美元，2019年同期分别为1520万美元和4270万美元，年度增长反映了3期DISSOLVE临床项目的启动 [33] - 2020年第四季度和全年的一般及行政费用分别为480万美元和1890万美元，2019年同期分别为410万美元和164万美元，季度和年度费用增加是由于专利和专业费用以及设施和办公费用增加，部分被差旅费减少所抵消 [35] - 2020年第四季度和全年，公司净亏损分别为1540万美元（每股0.14美元）和6890万美元（每股0.68美元），2019年同期分别为1490万美元（每股0.28美元）和5540万美元（每股1.22美元） [36] 各条业务线数据和关键指标变化 酶疗法项目 - SEL - 212与Sobi的战略合作伙伴关系降低了公司风险，正在推进其治疗慢性难治性痛风的审批工作，2020年第四季度启动了DISSOLVE项目，包括两项双盲安慰剂对照试验，预计2022年下半年公布顶线数据 [8][9][10] - 针对IgA肾病，公司将研究ImmTOR与IgA蛋白酶的联合疗法，预计2021年底提交IND申请，2022年开始第一项临床研究 [13][14] 基因疗法项目 - 近期启动了SEL - 399的1期首次人体剂量递增试验，计划招募45名健康志愿者，预计2021年第四季度公布顶线数据 [16][17] - 与AskBio合作，计划于2021年第二季度启动治疗甲基丙二酸血症（MMA）的临床试验，预计2021年底报告首批患者数据 [22][23] - proprietary基因疗法候选产品SEL - 313预计2022年进入临床，用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶（OTC）缺乏症 [25] 自身免疫项目 - 自身免疫项目正在通过IND启用研究推进，初步重点是原发性胆汁性胆管炎（PBC），预计2022年提交PBC的IND申请 [29][30] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进ImmTOR平台，开发耐受性疗法，以选择性减轻不必要的免疫反应，认为其临床和临床前候选产品有潜力增强生物疗法的疗效，包括基因疗法的重新给药，以及恢复自身免疫疾病中身体的自然自我耐受性 [6][7] - 公司计划将财务和运营资源部署到多个适应症的产品候选药物上，以推进其发展 [37] - 公司与Sobi、AskBio、Sarepta等建立了合作关系，未来有机会开展更多内外部合作 [28][59][60] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2020年是公司转型的一年，公司对自身平台充满信心，期待公司持续增长 [38] - ImmTOR在基因疗法领域具有巨大潜力，有望改变患者的生活，实现基因疗法的全部潜力 [21][27] 其他重要信息 - 2020年11月，FDA授予MMA - 101孤儿药资格，此前在10月已获得罕见儿科疾病指定 [24] - 公司将在5月的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上展示其研究结果 [19] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 今年基因疗法的初始试验如何帮助确定重新给药的最合适时间，是按适应症还是按患者个体考虑？ - 公司首先要解决的是重新给药的能力，即能否防止中和抗体的形成，这因适应症和患者而异，在肝脏相关应用中重新给药需求显著，不同适应症和患者年龄对重新给药时间的要求不同 [41][42][43] 问题2: 从制造角度如何看待降低载体剂量对安全性和成本的潜在优势？ - 公司对相关研究成果感到兴奋，若能在人体中得到验证，较低剂量将降低安全风险和成本，基因疗法制造是瓶颈和关键成本驱动因素，降低剂量可降低商品成本，但需观察能否从非人灵长类动物研究转化到人体研究 [44][45] 问题3: 现金指导是否考虑了合作中的潜在里程碑付款？ - 现金指导未包括任何潜在里程碑付款，若有里程碑付款将以非稀释方式延长公司的资金使用时间 [46] 问题4: 请详细说明ImmTOR在基因疗法中的给药方案，是否需要在首次给予AAV8时同时给予ImmTOR，以及能否对已在其他临床试验中接受过基因治疗的患者重新给药？ - 若患者之前接受过AAV基因治疗但未使用ImmTOR，公司不考虑此类患者，ImmTOR必须与AAV的首次剂量同时给予，目前正在进行抗衣壳研究以测试三种剂量的ImmTOR（0.15、0.3和0.5），公司对这些剂量有信心，因为在痛风项目中已对近300名患者使用过ImmTOR，非人灵长类动物研究显示每三个月给药也有价值，这些都将在MMA的首次人体研究中考虑 [48][49][50] 问题5: MMA项目中计划使用的ImmTOR剂量是否已披露？ - 由于尚未提交IND申请，在IND被接受之前暂不提供指导，但剂量范围在之前讨论过的范围内 [51] 问题6: MMA项目的剂量选择是否独立于1期研究结果？ - 两者并非必然按顺序进行，计划并行开展，不过会综合其他方面的经验 [52] 问题7: MMA - 101项目的初步数据可能关注哪些方面？ - 公司希望通过基因疗法解决潜在疾病，会关注疾病的初始生物标志物如MMA水平，同时作为平台公司，也对中和抗体非常感兴趣，因为这是能否重新给药的指标 [54][55] 问题8: MMA - 101项目是否会在初始阶段探索重新给药，还是在后续试验中考虑？ - 初始阶段会首先关注基因疗法的疗效，然后观察能否防止中和抗体的形成，以此作为能否重新给药的良好指标，但重新给药不一定是首次试验的一部分，因为不同患者重新给药的时间不同，试验周期会较长 [56][57] 问题9: 与AskBio的现有合作是否会限制公司进入其他合作关系？ - 公司在合作中具有选择性，不认为与AskBio的合作会限制其他合作，公司与AskBio有两项合作，一项是共同开发和商业化基因疗法的战略50/50合作，首个适应症是MMA，另一项是将ImmTOR许可给AskBio用于庞贝病的主要适应症，此外还与Sarepta有专注于神经肌肉疾病的研究合作，基因疗法可治疗的单基因疾病众多，有足够空间开展内外部合作 [58][59][60] 问题10: 对于儿科和青少年MMA基因疗法，患者一生中大概需要重新治疗多少次？ - 重新给药的需求因患者年龄、疾病适应症而异，在神经肌肉疾病如肌肉萎缩症中，可能需要在一定间隔后重新给药，在代谢疾病如MMA或OTC缺乏症中，取决于肝脏生长、转基因的持续表达以及代谢综合征的改善情况，重新给药情况复杂，但有机会重新给药对治疗这些遗传疾病是巨大优势 [62][63][64] 问题11: 是否考虑使用ImmTOR平台进入chem A领域？ - 公司与Spark有现有合作，Spark对chem A有独家权利 [68] 问题12: 对基因疗法给药的临床数据转化能力有多大信心，依据是什么？ - 公司对ImmTOR有近300名患者的大规模安全数据库，且与FDA有大量互动，这增强了对安全性的信心，同时基于目前的临床前数据，特别是最近的非人灵长类动物数据令人鼓舞，能够防止中和抗体的形成，痛风治疗是慢性间歇性治疗方法，基因疗法治疗次数较少，可以探索ImmTOR的剂量，公司已在多个适应症中证明ImmTOR对抗原基本无特异性，但最终证明还需人体研究 [71][72][73] 问题13: DISSOLVE试验的招募情况如何，是否计划在2021年进行中期分析？ - 两项研究均已启动，招募工作按计划进行，预计2022年下半年公布顶线数据，目前不计划进行中期分析 [78] 问题14: 与IGAN Biosciences合作中，推进候选药物进入人体试验还剩下哪些关键事项，除了评估候选药物的免疫原性外，还会评估哪些指标？ - 提交IND申请需要进行IND启用的药理学和毒理学研究，包括IgA蛋白酶与ImmTOR分子的组合，目标是尽快进入临床，因为有已发表的研究表明IgA蛋白酶可在动物模型中减少IgA免疫复合物，且公司有使用ImmTOR的丰富临床经验，目前使用IgA蛋白酶治疗IgA肾病的主要限制是免疫原性 [81][82] 问题15: MMA的当前标准治疗方法是什么，在美国治疗MMA患者的费用是多少，MMA - 1的哪些独特特征将加速其临床开发和市场采用？ - 目前MMA的治疗选择有限，主要是饮食限制，减少需要该代谢途径代谢的食物摄入，并间歇性治疗儿童的代谢危机发作，肝脏移植虽不能完全治愈疾病，但可显著改善预后，关于治疗费用无法给出具体数字，这些儿童几乎一生都需要密切观察和护理，代谢危机发作时可能需要住院数月，治疗费用巨大 [83][84][86] 问题16: ImmTOR是否对所有血清型的AAV载体在减轻免疫原性方面都同样有效？ - 公司研究了多种血清型，包括AAV8、AAV5、AAV4和[KD]，临床前数据表明ImmTOR对抗原无特异性，无论是酶、衣壳、其他治疗性蛋白质还是自身抗原，都能减轻免疫原性 [87] 问题17: MMA - 101项目预计能获得多少患者的数据，治疗的生物标志物数据有哪些可作为活性迹象，正在进行的399研究除了抗体形成外，还希望从研究中获得哪些有助于降低技术风险的信息？ - MMA研究的疗效终点将关注酶活性的生物标志物，如血清中的MMA水平，以及由NIH临床合作者开发的丙酸测试，用于测量酶活性，这将决定患者的临床结果，初始试验还将关注安全性、中和抗体和其他免疫T细胞标志物等，在空衣壳研究中，除了中和抗体外，还将探索性地观察其他免疫生物标志物，该试验的关键方面是安全性，这将为未来的人体试验奠定基础 [88][90][92]