财务数据和关键指标变化 - 2022年底公司现金和投资为6.45亿美元，预计按当前运营计划可支持到2024年 [70] - 2022年第四季度与赛诺菲合作协议的收入为1530万美元，2021年第四季度为950万美元，增长源于协议终止的760万美元非现金调整；2022年全年合作收入为3540万美元 [70][71] - 2022年第四季度总运营费用增至7700万美元，主要受研发费用推动，研发费用达6610万美元；2022年全年总运营费用增至2.937亿美元，研发费用增至2.531亿美元 [72] - 预计2023年全年GAAP净亏损在3.35 - 3.65亿美元，含4000 - 5000万美元非现金股票薪酬费用，亏损增加因RAS(ON)产品组合推进和合作收入减少 [73] - 2022年第四季度净亏损为5650万美元，合每股0.63美元；2022年全年净亏损为2.487亿美元，合每股3.08美元 [97] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂 - RMC - 6236：在RMC - 6236 - 001临床试验剂量递增阶段表现良好，口服生物利用度高，随剂量增加暴露水平上升，未达最大耐受剂量和推荐II期剂量；已在五个剂量队列治疗患者，36例患者完成初步安全性和耐受性评估，1例因皮疹短暂停药并减量恢复；观察到1例严重不良事件，可能因肿瘤缩小导致；12例可评估疗效患者中，10例肿瘤体积缩小，2例达部分缓解 [33][40][41][50][51] - RMC - 6291：基于初始PK、分子和影像学数据，认为在药理活性范围内给药，安全性和耐受性可接受，计划下半年提供更实质性更新 [63] - RMC - 0708：新的RAS(ON)抑制剂，口服、突变选择性非共价KRASQ61H抑制剂，已进入开发阶段，准备临床评估 [66] - RMC - 9805：口服突变选择性KRASG12D抑制剂，IND启用工作按计划推进，目标是2023年年中开始临床评估 [95] RAS伴侣抑制剂 - RMC - 4630：SHP2抑制剂，与sotorasib联合用于KRASG12C非小细胞肺癌的全球II期试验RMC - 4630 - 03已完成患者招募，预计2023年下半年公布顶线结果 [67] - RMC - 5552：mTORC1选择性抑制剂，作为单药治疗携带mTORC1信号通路激活突变肿瘤的研究正在进行，计划今年提供更详细更新，目标是与RAS(ON)抑制剂联合治疗 [68] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注推进RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂管线，优先完成重要临床里程碑，资源主要用于RMC - 6236、6291、9805和RMC - 4630、5552的开发 [69] - 对于RMC - 6236研究，将继续剂量递增至推荐II期剂量，年中提供更详细公开更新；RMC - 6291计划下半年更新；未来可能测试间歇性给药方案 [62][63][115] - 公司认为RAS(ON)抑制剂平台有潜力，早期数据增加两款资产成功概率，可能惠及其他在研资产 [64][65] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对丰富的开发管线进展感到鼓舞，RMC - 6236临床证据初步验证RAS(ON)抑制剂平台，有望在可耐受剂量下诱导显著抗肿瘤活性且无不可接受副作用 [74] - 目前数据虽为早期，但令人鼓舞，增加对技术成功概率的信心，管理层正规划未来几年最大化产品候选物价值的路径 [96] 其他重要信息 - RMC - 6236是RASMULTI(ON)抑制剂，选择性结合RAS蛋白，抑制所有或几乎所有RAS形式，仅结合激活状态RAS，与第一代KRASG12C抑制剂不同 [28] - 临床研究中，患者需在研究六周后进行扫描，部分患者已入组但未评估疗效 [3][14] - 皮肤皮疹和胃肠道毒性是抑制正常组织RAS信号的已知后果，皮疹被视为药理活性生物标志物 [42] 问答环节所有的提问和回答 问题: 40毫克及以上剂量治疗的12例肺癌和胰腺癌患者数据的分母情况 - 公司表示目前展示的数据就是现有数据，其余数据将在年中更正式更新中呈现，可能会在结直肠癌患者数据达到临界值时进行汇总 [80][81] 问题: 预测RMC - 6236在研究中的最大耐受剂量及I期研究的剂量增加空间 - 公司认为难以预测最大耐受剂量曲线的陡峭程度，目前剂量低于可能的推荐II期剂量，有一定提升空间，但具体幅度难以确定；临床前数据对人体情况有预测性，目前耐受性良好 [83][84][85] 问题: RMC - 6236数据对突变选择性KRAS抑制剂给药范围和治疗指数的影响 - 公司预计突变选择性抑制剂治疗指数更宽，有更多给药灵活性，RMC - 6236被视为高风险分子，当前信息降低了其风险评估 [87][89] 问题: 瀑布图中响应动力学情况 - 公司称瀑布图底部“最近扫描”行显示数据，响应时间有差异，部分在首次扫描（周期三第一天），部分在周期五第一天 [90] 问题: 公司是否针对特定科学会议进行展示 - 公司表示未明确与特定科学会议关联，若参加科学会议可能有公司专场，若不参加也会有公司会议并后续参加科学会议 [102] 问题: 120毫克剂量队列患者的用药时长、皮疹出现时间和严重程度变化 - 公司称皮疹出现时间在用药一到两周，剂量越高出现越早；皮疹严重程度不随时间增加，部分患者皮疹改善或不变，易通过局部治疗控制；仅一例患者因相关瘙痒停药两天后减量重启；瀑布图中三位120毫克剂量患者数据与首次扫描相关 [105][108][109] 问题: 是否考虑未来间歇性给药 - 公司对每日一次给药感到鼓舞，目前数据显示耐受性和安全性良好且有抗肿瘤活性，间歇性给药不是确定推荐II期单药治疗剂量方案的关键路径，但可能会进行测试 [114][115] 问题: 因瘙痒停药患者的重启剂量和停药时长 - 公司称患者停药约两天，重启时剂量低于原剂量，目前仍在治疗中 [117] 问题: 不良事件表的中位随访时间 - 公司表示中位随访时间很短，未精确计算，预计不超过几个月 [118][121] 问题: 间歇性给药的毒性耐受水平及不同适应症差异 - 公司认为不同肿瘤类型敏感性可能不同，间歇性给药可能在某些情况下有益，但目前经验不足；临床前多数研究为每日给药，人体情况与之相符 [125][126][127] 问题: 疗效评估组中除两例部分缓解患者外其他10例患者的G12X构成 - 公司称研究中无G12C患者，该类患者被纳入RMC - 6291研究；疗效评估组患者涵盖KRASG12各种突变，瀑布图中患者主要为G12V、G12D和G12A，12例中有8例为G12D突变 [137] 问题: 是将RMC - 6236作为单药治疗还是考虑低剂量联合治疗 - 公司认为目前对耐受性和剂量限制了解不足，无法确定单药或联合治疗的可耐受毒性水平，需继续剂量递增和随访患者；主要关注疗效持久性，而非单纯肿瘤缩小；确定单药推荐II期剂量不限制联合治疗的剂量选择 [138][139][141] 问题: 年中更新是否能解决疗效持久性问题 - 公司表示无法确定，12例患者仍在研究中，不同适应症的参考标准不同 [143][146] 问题: RMC - 6236和RMC - 9805与G12D结合的差异及临床特征差异 - 公司称RMC - 9805对G12D有选择性，形成共价不可逆结合；RMC - 6236为非共价可逆结合，可捕获更广泛RAS蛋白活性；目前难以判断哪种更有利，治疗所有RAS癌症可能需要一系列RAS(ON)抑制剂 [148][149] 问题: 如何解读治疗持续时间与响应演变的关系及响应时间是否过短 - 公司认为需要更多数据和时间，患者是否达到RECIST响应与剂量和治疗时间有关，40毫克剂量下响应可能不常见，增加剂量是否改变响应情况尚不清楚 [153][158] 问题: 患者扫描周期 - 公司称前六个周期每两个周期扫描一次，之后每三个月扫描一次 [159][160] 问题: 临床前模型中40毫克/千克剂量出现的安全问题及治疗时长 - 公司称小鼠出现体重减轻，猴子出现野生型RAS介导的胃肠道毒性和骨髓造血抑制；人体研究中出现胃肠道毒性和皮肤皮疹，皮疹可能与药物在皮肤中的清除动力学有关 [162][163][164] 问题: 因皮疹停药患者的用药剂量 - 公司表示不记得该患者用药剂量，将离线查询 [165] 问题: RMC - 6236的最小有效剂量、是否有靶点占用饱和导致疗效平台及平台出现剂量，以及不良事件表中少于四例患者出现的不良事件及等级 - 公司称除一例肠穿孔（4级严重不良事件，可能因药物疗效而非毒性）外，未观察到3级或4级不良事件；剂量响应无平台，随剂量增加疗效和毒性均增加，在可耐受剂量下有疗效 [170][172]