财务数据和关键指标变化 - 2021年底公司现金和投资为5.77亿美元 [42] - 2021年第四季度与赛诺菲合作协议收入为950万美元，全年为2940万美元，较2020年下降主要因非现金、非经常性收入调整及较低的报销制造成本 [42][43] - 2021年第四季度总运营费用增至6200万美元，主要因研发费用达5400万美元；全年总运营费用增至2.17亿美元，研发费用增至1.87亿美元，增长因公司临床前研究组合扩张、员工人数增加和基于股票的薪酬增加 [44][45] - 2021年第四季度净亏损为5300万美元，即每股0.71美元；全年净亏损为1.87亿美元，即每股2.57美元 [45] - 预计2022年GAAP净亏损在2.6亿 - 2.9亿美元之间，包括3500万 - 4000万美元的非现金股票薪酬费用，亏损增加因研发项目扩张和推进 [46] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - RMC - 6236是首创的RAS多(ON)抑制剂，对多种RAS癌症变体有广泛效用，在多种癌症模型中显示出强大单药活性，处于IND准备后期，计划未来几个月提交IND并开始单药剂量递增试验 [8][10][11] - RMC - 6291是首个针对KRAS G12C的突变选择性抑制剂，与第一代KRAS G12C抑制剂作用机制不同，预计今年上半年提交IND并开始单药剂量递增试验 [12][13][14] - RMC - 9805是KRAS G12D癌症驱动因子的突变选择性抑制剂，具有高效性和选择性，预计2023年上半年提交IND [17][18] - RMC - 8839是KRAS G13C癌症变体的突变选择性抑制剂，具有吸引力的效力、选择性和口服生物利用度，预计2023年下半年提交IND [19][20] RAS伴侣抑制剂业务线 - RMC - 4630是SHP2的强效、选择性口服抑制剂，已证明单药临床活性，目前主要评估其与KRAS抑制剂联合使用，多项临床试验正在进行或计划中 [22][23] - RMC - 5552是mTORC1的创新、强效和选择性抑制剂，2021年开始一期单药临床试验剂量递增部分，初步结果显示在可接受安全和耐受性剂量下有抗肿瘤活性，希望今年完成单药剂量递增 [34][36][37] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是开发RAS(ON)抑制剂抑制主要RAS驱动因子，以及RAS伴侣抑制剂抑制协同蛋白，将两者结合以提供最大临床益处 [6][7] - 计划评估三种联合治疗策略，最终在生物标志物定义的特定患者亚组中证明其最优性 [33] - 公司期望通过RAS癌症创新引擎不断增加独特资产，扩大科学驱动策略以战胜RAS成瘾性癌症 [40] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为处于有利地位，有令人信服的战略、不断增长的产品资产和强大的资产负债表，将继续积极为癌症患者追求使命 [48] - 公司对为患者开发的RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂独特产品线感到自豪，相信这些产品可能改变RAS成瘾性癌症的治疗方式 [49] 问答环节所有提问和回答 问题1: 美国可治疗的二线非小细胞肺癌KRAS G12C患者大约有多少，是否与安进所说的7000人一致？ - 公司表示这是一个复杂问题，建议线下讨论 [51][52] 问题2: RMC - 5552仅靶向mTORC1与同时靶向mTORC1和mTORC2相比如何，以及5552如何克服现有mTORC1抑制剂遇到的潜在耐药机制？ - 公司称开发RMC - 5552时专门针对mTORC1的底物4EBP1，双重抑制剂抑制TORC2会带来毒性，导致无法高剂量抑制4EBP1底物；RMC - 5552能抑制mTORC1的两个底物，且能抑制4EBP1是其独特之处 [54][55][57] 问题3: 公司的KRAS(ON)抑制剂在药代动力学上有何不同，这些差异是否会使其中一种更适合某些组织学或肿瘤类型或特定环境？ - 公司表示药代动力学复杂，主要差异在于对亲环蛋白A的亲和力和弹头是否为共价结合；难以预测哪种最好，将在临床项目中评估 [62][63][65] 问题4: 关于RMC - 4630的初步数据读出，能否说明最终患者数量、后续跟进情况，以及是否针对特定医学科学会议进行展示？ - 公司称RMC - 4630 - 03研究计划治疗最多46名患者，将按是否有STK11或KEAP1共突变进行回顾性分层，主要疗效指标是总体缓解率；预计年底才能整理好数据，可能需在科学会议外披露，后续再在科学会议详细披露 [69][71][73] 问题5: RMC - 6236和6291试验的低于MTD扩展队列是广泛招募各种突变和肿瘤类型患者，还是会按突变或肿瘤类型细分患者？ - 公司表示低于MTD扩展的主要用途是增加安全性和耐受性数据库，以确定最佳2期剂量；开始时会根据疗效信号细化招募患者类型；对于RMC - 6236，评估多种基因型和表型时，可能会在剂量递增过程中发现特定肿瘤类型或基因型的反应信号 [77][78][81] 问题6: 在开始联合治疗之前，需要从单药治疗试验中看到什么结果；对于RMC - 4630与索托拉西布的联合治疗，是否需要看到相加疗效才能与公司自己的RAS抑制剂进行联合治疗？ - 公司预计RMC - 4630与索托拉西布联合治疗应有活性，如果有相加疗效，没有理由认为与公司的KRAS G12C抑制剂联合治疗不会有相加疗效；不同基因型和组织学类型的生物学不同，需要关注这些差异；公司对RMC - 4630有信心，但也有其他伴侣抑制剂，需为每个患者找出最佳选择 [83][84][85] 问题7: RMC - 4630注册试验的时间安排，是否有可能走加速审批途径；公司管线中的KRAS抑制剂和多突变抑制剂是否有加速批准的可能性？ - 公司表示KRAS G12C索托拉西布组合情况较复杂，其他突变类型因无获批疗法，所有选项都开放；不要将加速批准与快速批准混淆，公司正在研究美国加速批准和全球快速批准的多种选项，最终取决于2期数据的强度；如果数据有说服力，FDA很难拒绝患者通过加速批准途径获得药物，RAS突变领域将遵循索托拉西布开创的先例 [89][90][91] 问题8: 公司的KRAS G12D抑制剂将口服给药，能否谈谈临床前的生物利用度和靶点覆盖情况，以及对剂量水平或给药频率的早期想法？ - 公司称在小鼠移植模型中，单剂量100mg/kg的MC - 9805能在24小时后仍显示出良好的药效学效应和药代动力学特征；在人体中的情况取决于实际药代动力学；理想情况下，希望每天给药一次，剂量在或低于目前KRAS G12C抑制剂的水平，但目前很难确定 [95][96][97]