财务数据和关键指标变化 - 本季度末公司现金、现金等价物和投资总额为6.09亿美元 [20] - 本季度公司记录了一项非现金、非经常性的GAAP会计调整，使合作收入减少850万美元，该调整是由于在与赛诺菲的合作中增加RMC - 4630 - 03研究并降低RMC - 4630 - 02研究优先级所致 [21] - 本季度总营收（含非现金收入调整影响）为110万美元，总运营费用增至5430万美元，主要由4650万美元的研发费用推动，净亏损为5290万美元，即每股亏损0.72美元 [22] - 公司继续预计全年GAAP净亏损在1.7亿 - 1.9亿美元之间，其中包括约2000万美元的非现金股票薪酬费用 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 靶向RAS抑制剂业务线 - RMC - 6291在19个携带KRAS G12C的非小细胞肺癌模型的小鼠临床试验中，总体缓解率达68%；在13个携带KRAS G12C的结直肠癌小鼠临床试验中，客观缓解率为31%，疾病控制率为54% [10][11] - RMC - 6236在多种RAS成瘾性肿瘤模型中表现出显著且持久的活性，在胰腺癌临床前模型中客观缓解率为57%，在结直肠癌模型中也有显著抗肿瘤益处 [12][13] 靶向RAS伴侣抑制剂业务线 - RMC - 4630与索托拉西布的联合用药在多项携带KRAS G12C的肿瘤类型研究中显示出可接受的耐受性 [15] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司主要研发战略是推进新兴RAS抑制剂，通过具有独特作用机制和高度差异化化学及药理学特性的创新化合物抑制RAS癌症驱动因子；同时推进高质量靶向RAS伴侣抑制剂，与靶向RAS抑制剂联合使用以增强临床益处 [8] - 公司计划在2022年上半年提交RMC - 6291和RMC - 6236的研究性新药（IND）申请 [11][13] - 公司有望在今年年底从先导优化管线中选出第三个开发候选药物推进开发，并可能在2022年第一季度初的投资者会议上提供更新信息；预计未来12 - 24个月内，将有更多突变选择性RAS抑制剂从正在进行的RAS（ON）项目中成熟 [14] - 公司认为自己在RAS - ON抑制剂领域处于领先地位，目前不急于围绕这些资产开展复杂的合作，若进行合作可能是针对单一资产的合作；但随着公司项目扩展，管线规模变大且成本增加，也会考虑设计对自身最优化的合作方案 [68][69] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为自身处于有利地位，有令人信服的战略、不断增长的产品资产和强大的资产负债表，能够继续积极为癌症患者推进使命 [24] - 公司对RMC - 6291和RMC - 6236在结直肠癌领域的数据感到兴奋，认为有很大机会 [66] - 公司有信心在RMC - 6236上实现治疗指数，尽管具体表现可能因患者和患者群体而异，但有多种方法可以优化 [77] 其他重要信息 - 公司提醒，本次演示包含前瞻性陈述，实际结果可能与陈述有重大差异，公司除法律要求外无义务修订或更新前瞻性陈述 [4] - 公司建议查看当天展示的法律免责声明幻灯片以及公司向美国证券交易委员会提交的所有文件 [4] - 公司完整的企业演示文稿在本次电话会议前已发布在其网站上 [18] 问答环节所有提问和回答 问题1：KRAS（ON）抑制剂中胰腺抑制剂对KRAS野生型的抑制情况，以及RMC - 6236相对于RMC - 6291或KRAS G12D抑制剂的临床开发策略 - RMC - 6236对野生型RAS有活性，无突变型与野生型的区分，抑制两者可能带来潜在治疗益处，但也存在在正常组织中抑制RAS的耐受性问题，需在临床中找到合适剂量和方案以最大化抗肿瘤益处且不产生不耐受性 [27] - 关于RMC - 6236的临床策略，目前谈论还太早，公司将在2022年开始提交IND申请并进入临床时分享相关概述 [28] 问题2：SHP2项目RMC - 4630与帕博利珠单抗联合研究的数据披露时间 - 该研究由赛诺菲赞助，赛诺菲有权决定数据披露事宜，公司会与赛诺菲保持密切联系，但无法提供相关信息 [30] 问题3：与Mirati的KRAS抑制剂开展试验合作的原因 - 拥有RAS（ON）抑制剂的企业会寻求与多种潜在伴侣抑制剂进行组合评估，RMC - 4630是领先的SHP2抑制剂，其他企业也认可这一点；该合作有助于扩大SHP2抑制剂的组合范围并建立更广泛的数据集，但Amgen的研究和公司宣布的RMC - 4630 - 03研究可能会更早得出基本问题的答案 [31][32] 问题4：RAS（ON）抑制剂进入临床的剂量递增策略、是否有监管方面的建议以及何时能看到初步概念验证数据 - 公司将在2022年初详细介绍RMC - 6291和RMC - 6236的临床开发策略，目前无法针对剂量和剂量递增问题提供具体信息 [35] - 关于何时能看到初步疗效数据的问题，需再等待几个月，公司会在2022年初制定整体开发策略时提供相关信息 [36] 问题5：选择下一个RAS ON开发候选药物的考虑因素 - 公司有多个项目并行开展，各项目相互学习，决策基于数据，当数据满足标准时会提交评估并决定是否推进；在发现过程中会对靶点进行优先级排序，但在推进分子方面没有过度的策略 [39][40] 问题6：RMC - 6291的预期给药间隔、临床前概况以及是否需要评估间歇性给药，Sanofi - Mirati合作的局部适应症与RMC - 4630 - 03试验或Amgen的Lumakras（索托拉西布）的重叠情况 - 从索托拉西布和阿达格拉西布项目的信息来看，不太可能对RMC - 6291采用间歇性给药策略，对于真正的新型选择性RAS（ON）抑制剂也不认为有必要或可取 [44][45] - 目前难以预测RMC - 6291是每日一次还是两次给药，默认可能是每日一次，但进入临床后会根据情况重新评估 [47] - RMC - 4630 - 03研究与CodeBreaK 101c的肺癌部分设计不同但互补，前者在患者选择、既往治疗线数和招募地域上有差异；与Mirati的联合研究具有很大的互补性，其安全性数据可能有助于快速推进更高级别的试验 [49][50][51] 问题7：CodeBreaK试验是否已选定推荐的II期剂量，RMC - 4630 - 03试验的安全导入期是否完成，以及该试验预计在明年下半年披露的结果范围 - 公司不是CodeBreaK 101c研究的赞助商，相关披露由Amgen负责，公司无最新信息；RMC - 4630 - 03研究刚刚开始招募患者，尚未完成剂量选择或安全导入期；若Amgen未在公司给药导入期公开剂量，公司将先以140毫克给药，再增至200毫克 [55] - 公司希望在2022年底前获得联合用药抗肿瘤活性的高级别研究结果，这取决于患者招募速度，不仅仅是安全导入期的数据，而是希望获得更多患者的相关数据 [56] 问题8：如何看待RMC - 6291和RMC - 6236在结直肠癌领域的机会和策略 - 约一半的结直肠癌为RAS突变型，是公司的高优先级未满足医疗需求领域；对RMC - 6291在RAS突变型结直肠癌中的数据感到鼓舞，未来计划将其与伴侣抑制剂联合使用，也不排除与抗EGFR抗体进行临床试验；RMC - 6236在RAS突变型结直肠癌和胰腺癌中显示出令人印象深刻的单药反应，公司会在合适时将其作为单药在RAS突变型结肠癌中进行测试，同时也有活跃的联合临床前项目 [62][63] 问题9：公司目前在RAS - ON资产方面是选择独自推进还是进行合作的优先考虑因素 - 公司认为RAS - ON抑制剂机会是自身的机会，目前不急于开展复杂合作，若合作可能是针对单一资产；进入合作会增加额外的精力和复杂性，可能影响自身战略活动，但随着管线规模变大、成本增加，也会考虑设计对自身最优化的合作方案 [68][69] 问题10：如何在临床中优化RAS - multi RMC - 6236的治疗窗口 - 肿瘤对突变型RAS的成瘾性会带来治疗指数；可以通过给药方案优化治疗指数，RMC - 6236在肿瘤和正常组织中的药代动力学不同，间歇性给药可能只导致正常组织中RAS的间歇性抑制，而不影响肿瘤组织；可以利用免疫系统，RMC - 6236能显著改变肿瘤微环境；还可以将其与具有选择性抗肿瘤作用甚至协同作用的药物联合使用 [75][76][77] 问题11：RMC - 6236与G12C特异性抑制剂的KRAS抑制效力对比以及选择剂量的原因 - 在经典体外系统中，RMC - 6291和RMC - 6236对G12C的抑制效力差异不大；RMC - 6236在携带G12C突变的患者中可能有一定效用，但目前尚不清楚其在这类患者中的开发方式；公司目前在临床前模型中对RMC - 6236的给药方案耐受性良好且对所有展示的RAS突变都有显著抗肿瘤活性，其部分抗肿瘤活性可能源于对野生型RAS反馈的抑制，两者是互补化合物，长期来看RMC - 6236可能是RMC - 6291等RAS突变选择性抑制剂的有用伴侣抑制剂 [79][80]