财务数据和关键指标变化 - 2021年第二季度末公司现金、现金等价物和投资共计6.46亿美元 [61] - 2021年第二季度营收为870万美元，全部来自与赛诺菲的合作协议 [61] - 2021年第二季度总运营费用增至5320万美元，主要受研发费用推动，该季度研发费用为4590万美元 [62] - 2021年第二季度净亏损4430万美元，合每股亏损0.60美元 [62] - 公司预计全年GAAP净亏损在1.7亿 - 1.9亿美元之间，包括约2000万美元的非现金股票薪酬费用；2021年上半年GAAP净亏损为8100万美元，预计下半年净亏损将增加，主要因推进临床前和临床项目导致运营费用增加 [63] 各条业务线数据和关键指标变化 RAS(ON)抑制剂业务线 - RMC - 6291在Q2报告中显示，与第一代RAS(OFF)抑制剂相比，在异种移植KRAS - G12C癌症模型中有更深、更均匀和/或更持久的抗肿瘤效果；对接受阿达格拉西布治疗患者报告的所有二线耐药突变均有活性；按计划推进IND启用开发项目，预计2022年上半年提交IND申请 [15][17][18] - RMC - 6236在Q2描述了更多临床前数据，显示其对KRAS - G12V或KRAS - G12D肿瘤有一流和最佳潜力；对阿达格拉西布治疗患者中出现的多种耐药机制突变有活性；与RMC - 6291一样按计划推进IND启用开发 [20][21][24] - 公司在KRAS - G13C和KRAS - G12D项目上展示了新的药物发现能力，设计出能与特定致癌半胱氨酸共价结合的新型RAS(ON)抑制剂化合物，还将共价化学扩展到KRAS - G12D(ON)变体的致癌天冬氨酸 [24][26][29] RAS伴侣抑制剂业务线 - RMC - 4630在单药临床研究中与竞争对手相比表现良好，适合继续评估与RAS抑制剂的联合效益；在RMC - 4630 - 02研究中，与考比替尼联合治疗RAS非小细胞肺癌，11名可评估疗效受试者中，1名KRAS - G12V肿瘤突变患者有近45%的肿瘤体积缩小；与考比替尼联合治疗RAS突变结直肠癌，25名可评估疗效受试者中，最佳临床反应为疾病稳定；与奥希替尼联合未找到可接受耐受性的联合剂量和方案 [36][40][45] - 与安进合作的CodeBreaK 101C研究继续进行剂量递增工作，预计安进在今年下半年确定扩展的联合剂量；公司宣布与安进合作开展RMC - 4630 - 03研究，预计今年下半年招募首位患者，2022年底有初步结果 [48][49][56] - 赛诺菲赞助的TCD - 16210研究继续进行，该联合疗法将在未接受过治疗的晚期PD - L1阳性非小细胞肺癌扩展队列中评估 [51] 其他业务线 - mTORC1选择性抑制剂RMC - 5552继续进行单药剂量递增 [59] - SOS1选择性抑制剂RMC - 5845按计划在今年年底前准备好IND申请 [59] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司致力于为KRAS - G12C阳性肿瘤患者和其他非G12C RAS变体驱动的癌症患者提供治疗方案，目标是开发创新且有凝聚力的资产组合，推动基于机制的有益联合治疗 [7][8] - 公司将RMC - 4630与直接RAS抑制剂联合作为治疗RAS成瘾性癌症的首要策略，优先推进相关研究 [46] - 在RAS(ON)抑制剂研发方面，公司计划今年选择第三个开发候选药物进入IND启用开发阶段 [24] - 行业中，安进的Lumakras（索托拉西布）获FDA批准用于治疗携带KRAS - G12C突变的肺癌，诺华的SHP2抑制剂TNO155在ASCO会议上公布了单药临床数据，公司认为RMC - 4630有潜力成为一流的SHP2抑制剂和RAS伴侣抑制剂 [7][37] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为自身处于有利地位，有令人信服的战略、不断增长的产品资产和强大的资产负债表，有信心继续为癌症患者推进独特的RAS(ON)抑制剂和RAS伴侣抑制剂产品线，有望改变RAS成瘾性癌症的治疗方式 [66] 其他重要信息 - 公司在介绍中包含前瞻性陈述，受多种假设、风险和不确定性影响，实际结果可能与陈述有重大差异，公司除法律要求外无义务修订或更新前瞻性陈述 [4] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请说明临床数据的时间线，以及对启动II期研究的信心和能否了解I期数据情况 - 03研究与安进的CodeBreaK 101C研究互补，预计明年年底有初步结果；03研究有简短的安全性导入期，因尚未确定推荐的II期剂量方案；关于CodeBreaK 101C研究I期数据，公司仅指导安进将在今年下半年选择剂量，未提及披露时间 [71][72][73] 问题2: 已终止的与安进项目的研究设计对结果和决策有何影响 - 不推进考比替尼和奥希替尼联合研究的主要原因是疗效不显著，且公司战略上更倾向于将RAS伴侣抑制剂与RAS抑制剂联合；研究设计无缺陷，公司已全面测试假设，决策是出于战略和信心考虑 [78][80][81] 问题3: 03试验的简短安全性导入期是否有剂量探索，为何现在开展RevMed赞助的试验而非等待CodeBreaK确定推荐II期剂量 - 简短安全性导入期并非真正的剂量探索，预计以RMC - 4630 200毫克第1、2天的目标剂量推进II期研究；现在开展03研究是因为该研究针对肺癌患者，设计更先进，基于过去几年的经验，且能更快得到关于肺癌的答案，安进和赛诺菲也支持该研究 [88][89][92] 问题4: 从今天的更新中，对野生型RAS抑制的可接受水平有何了解，这对设计多RAS抑制剂有何影响 - SHP2抑制因对正常组织的影响有耐受性限制，公司设计的间歇性给药方案有一定效果，目标剂量约为200毫克第1、2天；公司对SHP2抑制剂的抗肿瘤活性有信心，但需通过临床研究确定与RAS抑制剂联合的效果；RMC - 6291是G12C选择性抑制剂，未发现相关影响；RMC - 6236是多RAS抑制剂，虽有耐受性限制，但在抑制突变驱动因子时能产生显著抗肿瘤效果 [96][98][102] 问题5: RMC - 4630与KEYTRUDA联合进入II期研究的主要驱动因素是什么，为何选择PD - L1阳性患者，该联合疗法的长期注册路径如何考虑 - 无法披露赛诺菲进行的剂量递增工作情况，该研究原是安全性和剂量递增研究；现在在PD - L1阳性非小细胞肺癌患者中测试，若成功有两个机会，一是可能有药物在不显著增加毒性的情况下改善疗效，二是为未来RAS定向抑制剂、伴侣抑制剂和帕博利珠单抗的三联疗法奠定基础；研究有机制基础，SHP2抑制可调节检查点信号传导，且在临床前和患者中已证明对免疫系统有益 [106][109][112] 问题6: 如何看待安进研究索托拉西布与阿达格拉西布的决定，公司是否有计划评估4640与KRAS抑制剂 - 安进的决定表明其对SHP2作为靶点及与突变驱动RAS驱动因子联合使用的高度兴趣，对RMC - 4630无负面影响；公司认为在药物开发中各方会尝试不同组合，这是合理的做法 [114][116][117] 问题7: RMC - 5845是否考虑对外授权或IND申请延迟，分子本身的特征是否影响决策 - 这主要是优先级决策，公司明年有两个化合物进入临床，目前已有两个化合物在临床，未来12个月资源紧张；不考虑对外授权，因公司对RAS驱动肿瘤有综合治疗方法，优质的SOS - 1抑制剂是其中一部分 [120][121][122] 问题8: 03研究选择肺癌而非结直肠癌的战略依据是什么，结直肠癌的联合治疗潜力是否仍在考虑范围内 - 选择肺癌的原因一是相关数据显示SHP2抑制剂在肺癌中对KRAS - G12C(OFF)抑制剂的耐药性有潜在影响，二是单药客观缓解率略高，更易检测差异，三是想专注单一疾病获取正确答案；结直肠癌的联合治疗潜力仍在考虑范围内，CodeBreaK 101C研究继续提供信息，且之前展示过结直肠癌肿瘤细胞系与SHP2抑制剂联合有显著消退效果 [125][126][129] 问题9: 在命名第三个开发候选药物时，在G12D和G13C之间决策的考虑因素是什么，这两个化合物的临床前开发进度差距如何，未来一年是否会有多个开发候选药物被命名 - 这是一个复杂的战略决策，各团队都在尽力推进，并非要求一个团队放慢另一个团队加快；未明确表示在G12D和G13C中选择，可能有其他选项；若一个被命名，另一个也会在不久后被命名，其他未命名的目标项目也在推进 [132][133][134]