纪要涉及的行业和公司 - 行业：生物医药行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc. 纪要提到的核心观点和论据 SRP - 9001基因疗法研究102结果 - 研究概况：研究102是针对4 - 7岁杜氏肌营养不良症患者的双盲安慰剂对照试验，共41名患者，第1部分治疗组和安慰剂组随机1:1分配，上周公布了第1部分48周时间点数据，第2部分患者将交叉治疗，所有患者将在未来几天完成交叉 [4][5]。 - 表达相关指标：在所有表达相关标志物上达到统计学显著性，载体基因组拷贝数为1.56，蛋白质印迹表达为正常的28.1%，免疫荧光测量也达到统计学显著性，但低于研究101；原因是材料供应商原滴定方法导致批次间差异和整体平均表达降低；采用新的线性qPCR滴定方法后，研究102交叉治疗的前11名患者微肌营养不良蛋白表达为正常的51.7%，接近研究101的53.7%，每个细胞核的基因组拷贝数为2.62 [7][9]。 - 功能结果：主要功能指标是48周时北星行走评估（NSAA）的变化，整体上从基线到48周与安慰剂相比未达到统计学显著性；但在4 - 5岁年龄组中，基线功能特征相似，SRP - 9001达到统计学显著性（P值0.017），48周时改善4.3分；而6 - 7岁年龄组中，治疗组和安慰剂组基线功能特征差异巨大，NSAA基线差异达4.4分（P值0.0046），导致整体主要功能分析未达到统计学显著性 [11][14][15]。 - 安全性：研究102显示该疗法安全性有差异，无新的安全信号，未观察到临床补体激活，目前约55名患者接受治疗，对疗法安全性的信心增强 [18]。 未来研究计划 - 继续推进研究102，年底对所有41名患者进行功能读数。 - 研究103已招募并给药11名患者，评估商业工艺材料，下季度有生物标志物和安全性读数数据。 - 利用研究102第1部分的独特见解完善研究103，年中完成该研究 [20][21]。 RNA业务 - 目前有两种RNA疗法EXONDYS 51和VYONDYS 53获批，第三种潜在疗法AMONDYS 45的PDUFA日期为下个月，若获批将立即推出。 - 2020年第四季度收入为1.226亿美元，同比增长22.6%，全年收入为4.56亿美元，同比增长19.7%；今年包括AMONDYS的收入指引范围为5.37 - 5.47亿美元，约比去年增长19%，截至2020年12月31日，资产负债表上约有190万美元现金 [22]。 - 正在研发下一代PMO（肽偶联PMO或PPMO），去年第四季度展示了SRP - 5051在20mg/kg剂量下的早期结果，令人鼓舞，将继续剂量递增至3mg/kg并有望达到40mg/kg，之后决定SRP - 5051的关键试验 [23]。 基因疗法其他项目 - 除SRP - 9001外，最先进的项目是LGMD组合，其中SRP - 9003用于治疗LGMD2E神经肌肉疾病，2020年低剂量和高剂量队列研究的安全性、表达和功能结果令人印象深刻，今年将与相关机构会面，确定LGMD2E的开发和监管途径，并应用于所有LGMD项目 [24][25]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 统计方法选择：研究设计时选择MMRM方法来解释数据变化和处理缺失数据的可能性，关于ANCOVA方法，将在未来几周和几个月进行额外分析以更好理解数据集 [32]。 - 年龄匹配控制：将利用研究102的经验，确保在未来研究（如SRP - 9001研究301和LGMD项目）中解决基线特征不平衡问题，可能按基线功能特征进行分层 [42][45]。 - 微肌营养不良蛋白表达与功能相关性：目前未进行深入分析，但认为如果解决基线特征问题，该疗法在未来研究中会显示出活性组与安慰剂组的显著差异 [47]。 - 研究102第2部分阳性结果定义：仍在思考具体定义，有预先指定的分析，包括与自然史队列对比、预先指定的轨迹分析等，最后一名患者最后一个数据点将在第四季度出现，年底完成相关分析 [52][53]。 - 滴定方法差异：研究102第1部分和第2部分使用的蛋白质印迹方法相同，但第2部分采用了更精确的线性qPCR滴定方法，应用于所有交叉治疗患者和研究103的患者，提高了表达水平 [56][59]。