纪要涉及的行业或者公司 - 行业：生物医药行业，专注于杜氏肌营养不良症（Duchenne Muscular Dystrophy）治疗药物研发 [6] - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT），一家致力于开发治疗罕见病药物的公司 [1] 纪要提到的核心观点和论据 产品背景与研发目的 - 杜氏肌营养不良症是一种罕见的致命神经肌肉遗传疾病，由肌营养不良蛋白缺失引起，患者通常在青少年时期失去行走能力，20多岁死亡 [6] - Sarepta的PMO平台已推出EXONDYS 51和VYONDYS 53两款获批药物，即将有第三款AMONDYS 45获批，这些药物能增加外显子跳跃和肌营养不良蛋白表达，但PMO进入细胞浓度有限 [7][8][9] - 研发PPMO（SRP - 5051）旨在安全地将更多PMO送入细胞，增加细胞摄取，提高外显子跳跃和肌营养不良蛋白产量 [9] 临床前研究结果 - 细胞穿透肽（CPP）能增强SRP - 5051在杜氏肌营养不良症患者来源的肌管中的细胞摄取，与eteplirsen相比呈浓度依赖性增加 [11] - SRP - 5051组织半衰期约8天，组织暴露量比eteplirsen高7倍，支持每月给药 [12] - 单次给药实验显示，SRP - 5051在非人类灵长类动物中呈剂量依赖性增加外显子跳跃，药效持续至少28天，目前无观察到不良反应水平（NOAEL）为40毫克/千克，且在60毫克/千克非人类灵长类动物和80毫克/千克幼年大鼠的毒理学研究中未发现不良反应 [13] - 健康非人类灵长类动物中，更高的组织暴露导致更高的外显子跳跃，剂量从20毫克/千克增加到30毫克/千克，外显子跳跃增加近10倍 [14] 临床研究结果 - 健康人类志愿者研究：单次20毫克/千克剂量的SRP - 5051在健康人类志愿者和非人类灵长类动物中的浓度相当；与eteplirsen相比，SRP - 5051在健康人类受试者中呈剂量依赖性驱动更高的肌肉浓度，证明细胞穿透肽与PMO结合可增加细胞穿透 [18] - 杜氏肌营养不良症患者单剂量递增研究：该研究支持了MOMENTUM研究的启动 [19] - MOMENTUM研究： - 研究分为两部分，A部分评估安全性和耐受性，确定最大耐受剂量（MTD）；B部分评估在MTD下给药的效果 [20] - 10毫克/千克和20毫克/千克每月剂量的SRP - 5051肌肉浓度分别比eteplirsen高4倍和2倍，20毫克/千克组肌肉浓度看似较低可能是由于COVID - 19导致活检延迟，实际组织浓度可能被低估 [23][25] - 20毫克/千克剂量组在12周时外显子跳跃比eteplirsen组在24周时增加1.6倍，肌营养不良蛋白表达增加近5倍 [26] - 各剂量组不良事件发生率相似，无不良事件导致研究药物停用，未观察到肾脏安全信号，治疗突发不良事件与研究药物无关，且无剂量依赖性 [27] 未来计划 - 继续剂量递增以确定最大耐受剂量，预计2021年第二季度获得30毫克/千克组数据，2021年第一季度开始40毫克/千克组给药 [29] - 确定MTD后开始MOMENTUM研究B部分，有望成为该项目的关键试验 [34] - 利用SRP - 5051的研究经验，加速其他外显子跳跃类药物的开发，以惠及更多杜氏肌营养不良症患者 [35] - 正在进行PPMO与基因疗法联合使用的临床前研究，预计明年下半年有相关观点 [102] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 研究中纳入了非行走能力患者，且通过校正肌肉含量排除脂肪组织影响，确保结果不受影响，同时体现了对非行走能力患者参与临床试验的重视 [54][57] - 研究中使用数字滴式PCR（ddPCR）测量外显子跳跃，确保eteplirsen和SRP - 5051数据比较的一致性和准确性 [46][47] - 截至12周，CK水平基本稳定或有轻微降低，未出现显著升高 [88] - 从非临床数据集来看，外显子与肌营养不良蛋白的相关性约为2 - 2.5比1，但在临床环境中因数据集小，难以建立紧密关联，且两者之间的机制相互作用复杂，仍需更多研究 [99]