纪要涉及的行业和公司 - 行业：罕见病基因治疗行业 - 公司：Sarepta Therapeutics, Inc.（纳斯达克股票代码：SRPT） 纪要提到的核心观点和论据 公司定位与愿景 - 公司是专注于基因药物治疗罕见病的公司，目标是为患者带来更好生活。全球有7000种罕见病，80%为单基因突变，是基因药物干预的理想对象，但目前仅5%的罕见病有治疗方法，且多为姑息疗法 [2]。 - 公司当前聚焦神经肌肉和神经系统罕见病，主要疗法针对杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）和肢带型肌营养不良症（limb - girdles） [3][4]。 技术平台与项目进展 1. RNA编辑平台：通过编辑信使RNA使DMD患儿产生抗肌萎缩蛋白（dystrophin），该技术20年前是科幻概念，如今公司对此平台充满期待 [4]。 2. 基因治疗平台：拥有27个基因治疗项目，可能是最大且最有价值的基因治疗平台和管线，主要针对DMD和肢带型肌营养不良症。公司还有基因编辑创新中心，专注于CRISPR - Cas9技术 [5]。 3. 已获批疗法：有2种疗法获批用于DMD特定亚群，若顺利，明年2月将有第3种疗法获批，可治疗约8%的患儿，使可治疗患儿比例达30% [5]。 4. PPMO项目（5051） - 技术原理：基于Morpholino和寡核苷酸技术，通过编辑信使RNA产生抗肌萎缩蛋白，但第一代PMO疗法为中性电荷分子，在体内循环约4小时，进入细胞效率低。PPMO使用带正电荷的专有肽，可将PMO带入肌肉细胞，增加外显子跳跃和抗肌萎缩蛋白产生 [8][9][10]。 - 试验进展：处于多剂量递增试验阶段，已能给到20mg/kg的剂量，本月晚些时候将首次更新安全性、实验室结果、组织暴露和外显子跳跃等数据，这将是PPMO比现有获批DMD疗法更显著改善的概念验证的第一步 [10][11][12]。 - 价值与前景：PPMO对DMD治疗有重要价值，即使基因治疗成功，PPMO也有应用空间，如作为基因治疗的预处理、为因中和抗体无法接受基因治疗的患儿提供治疗、在基因治疗不可及地区使用，且长期来看可能与基因治疗结合使用。若PPMO成功，还可应用于其他可从类固醇阻断中获益的罕见病 [18][20][22]。 5. SRP - 9001基因治疗项目 - 目标与策略：今年初确定3个目标，即证明疗法有效、安全且耐受性好，以及商业生产过程与临床试验材料表现一致。为此开展了Study 102（41名患者的双盲安慰剂对照试验，明年第一季度有结果）和计划开展Study 301（全球多中心、多地区、安慰剂对照试验） [24][25][27]。 - 试验调整：因担心疫情影响，将Study 301拆分为Study 301和Study 103。Study 103是10名患者的开放标签试验，用于验证商业材料，已获FDA认可，预计明年上半年有结果。Study 301将在明年尽早开展 [27][28][31]。 - 表达变异性：在前期4名患者的概念验证研究中，观察到表达存在变异性，但均在治疗有效范围内。变异性主要源于患者个体差异和活检取样差异，而非疗法或制造问题。希望在Study 103中看到与Study 102相同范围的变异性和相似的安全信号 [35][36][39]。 - 数据提交策略：倾向在获得Study 102和Study 103的数据后，再与FDA讨论后续路径 [41][42]。 - 非行走患者研究：计划明年尽早开展非行走患者的研究，目标是使疗法获批时标签不局限于特定年龄组，所有年龄段患者均可适用 [44]。 - Study 102试验设计：试验启动时效力超过90%。通过排除特定表型患者、限制患者年龄在4 - 7岁、平衡不同年龄段患者在治疗组和安慰剂组的分布以及设置数据上限和下限等方式，尽可能减少试验中的变异性 [50][51][54]。 安全性与制造能力 1. 安全性：公司使用的rh74衣壳与常用的AAV9衣壳相比，可能具有更好的安全性和向性。rh74在体内循环时间短，不穿过血脑屏障，可减少与AAV9相关的一些风险，如补体介导的非典型溶血性尿毒症综合征（aHUS）和神经毒性 [62][63][64]。 2. 制造能力：对当前制造能力有信心，若疗法获批，即使单独推出，也能满足美国及部分美国以外地区患者的需求。未来与合作伙伴罗氏可拓展全球市场，如中国，但需重新考虑制造问题 [69][70]。 其他重要但是可能被忽略的内容 - 患者参与活检试验非常勇敢，活检对患者尤其是DMD患儿来说是非常痛苦且有风险的操作，因为他们需要保留宝贵的肌肉 [37]。 - 在公布Phase I研究2年数据更新时，公司避免过度积极更新数据，以免造成试验失去平衡或有营销之嫌，需等待双盲安慰剂对照试验结果 [46]。 - 公司在设计Study 102试验时，利用自身丰富的患者数据，对不同年龄段患者的病情发展特点有深入了解，从而优化试验设计 [55]。 - 公司在与FDA沟通制造效力测定方法问题时，迅速采取行动，通过非正式会议解决问题，避免了可能的长时间延误 [29][30][31]。