财务数据和关键指标变化 - 2020年第四季度研发费用为1140万美元，2019年同期为1130万美元，主要因与Ginkgo Bioworks合作优化合成生物技术药物、SYNB1618和SYNB8802的临床研究启动活动以及SYNBY1891一期研究的开展 [59] - 2020年第四季度一般及行政费用为330万美元，2019年同期为350万美元 [60] - 2020年第四季度公司净亏损1460万美元，合每股亏损0.39美元，2019年同期净亏损1280万美元，合每股亏损0.37美元 [60] - 2020年第四季度无收入，2019年同期收入为120万美元，该收入与和艾伯维的合作有关，此协议已终止 [61] - 截至2020年第四季度末，公司现金、现金等价物和长期投资为1.004亿美元，按当前运营计划，现金可支撑到2023年 [62] 各条业务线数据和关键指标变化 代谢疾病业务线 - PKU项目的SYNB1618正在成人PKU患者中进行2期SynPheny - 1研究，入组情况良好；研究团队用定向进化技术创造了SYNB1934，其在临床前苯丙氨酸消耗模型中活性高于SYNB1618，目前正进入新药研究申请（IND）启用工作 [18][20] - 肠道高草酸尿症项目的SYNB8802在1A期研究中，3e11活细胞剂量组与安慰剂组相比，尿草酸水平较基线降低28.6%，该剂量耐受性良好，将用于1B期研究；1B期研究已启动，预计2021年下半年出数据 [33][45] 免疫调节业务线 - SYNB1891在晚期实体瘤或淋巴瘤患者的1期研究中已进入与PD - L1检查点抑制剂的联合用药组给药阶段；研究A部分已证明有靶点结合和相同途径激活，相关更新将在4月美国癌症研究协会会议上公布，2021年将持续报告两组数据，预计年底有成熟的联合治疗数据 [25][26] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于推进代谢疾病管线，利用平台能力开发合成生物药物，将其安全递送至人体胃肠道以消耗有毒代谢物，认为该方法可改变多种疾病患者的生活 [13] - 新任命首席开发官Caroline Kurtz领导合成生物药物组合战略和项目，其经验和团队思维对药物后期开发至关重要 [16][17] - 肠道高草酸尿症目前无获批治疗方法，公司认为SYNB8802与其他开发中的方法相比，酶系统受大肠杆菌保护，且能更好到达结肠发挥作用 [75][77][78] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 过去一年的基础工作使公司在2021年有丰富数据，预计三个项目有临床数据读出，研究引擎推进更多临床候选药物的势头增强 [12] - 公司在过去12个月克服挑战推进多个项目，为2021年多个有意义的数据读出奠定基础，所有里程碑都在现金可支撑范围内，现金可支撑到2023年 [27] - 2021年公司已在PKU和肠道高草酸尿症两个主要代谢项目上证明了作用机制，有望在今年证明概念验证 [28] 其他重要信息 - 会议中的评论可能包含前瞻性陈述，实际结果可能因多种因素与陈述有重大差异，公司提醒不要过度依赖前瞻性陈述 [7][8] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 肠道高草酸尿症目前如何管理，未满足的需求在哪，SYNB8802在治疗方案中如何定位，与其他开发方法的差异，能多消耗多少草酸盐及对降低尿草酸盐排泄和临床获益的影响 - 肠道高草酸尿症由胃肠道原发性损伤导致草酸盐过度吸收引起，无获批治疗方法，公司关注病情更严重的患者群体，如复发性肾结石、慢性肾功能不全或肾损伤患者 [74][75] - SYNB8802与其他方法相比，酶系统受大肠杆菌保护，能更好到达结肠发挥作用 [77][78] - 正常饮食中，健康志愿者和患者每天摄入约200 - 250毫克草酸盐，在研究的高草酸饮食模型中，即使增加草酸盐摄入量，SYNB8802也能有效降低尿草酸盐水平，预计对摄入正常量草酸盐的患者也有效 [79][80] 问题2: SYNB8802在健康志愿者高草酸饮食模型中对尿草酸盐升高的抑制作用与肠道高草酸尿症患者的关系，是否计划为肠道高草酸尿症项目引入新菌株，SYNB8802在健康志愿者中草酸盐消耗的主要部位及对肠道高草酸尿症患者疗效的潜在影响 - 与安慰剂组相比，SYNB8802组尿草酸盐水平降低，差异显著，且数据在剂量、队列、草酸盐摄入量水平等方面具有一致性，令人期待在患者中的效果 [85][86][87] - 目前对SYNB8802制剂会有调整，但对现有数据满意，期待今年患者群体的数据 [88][89] - 基于先前知识和研究，预计健康志愿者中草酸盐主要在胃肠道上部消耗，而肠道高草酸尿症患者中草酸盐吸收和消耗可能更多在结肠，这是SYNB8802的潜在优势 [91][92] 问题3: 是否会评估SYNB8802用于原发性高草酸尿症，SYNB8802在肠道高草酸尿症关键研究中的潜力和要求，PKU项目中SYNB1934是否会最终取代SYNB1618，是否能与Kuvan或酶替代疗法联合评估 - 原发性高草酸尿症由肝脏遗传缺陷导致草酸盐过度产生，对于肾功能正常患者，现有和即将上市的治疗方法较有效，难以看到胃肠道相关疗法的作用；但对于肾衰竭患者，可能有在透析间隙通过胃肠道清除草酸盐的作用，公司正在探讨 [100][101][103] - 公司正在设计2期和3期研究，会确保样本量足够以验证假设获得批准 [107] - SYNB1934正在进行IND启用研究，后续两个项目如何配合将取决于SynPheny研究和SYNB1934开发的数据，公司会基于数据做出合理决策 [111][113] 问题4: SYNB8802的安全性和耐受性，是否有最大耐受剂量，恶心和胃肠道症状是否为剂量限制因素，Roux - en - Y手术趋势及对市场机会的影响 - 随着剂量增加，安全性与平台其他菌株相似，出现胃肠道症状如恶心和呕吐，6e11剂量时更明显；采用剂量滴定方式给药耐受性更好，3e11剂量耐受性与益生菌相似，且有良好疗效，因此选择该剂量推进研究 [120][121][122] - Roux - en - Y胃旁路手术使用减少，但肠道高草酸尿症还有其他病因，如克罗恩病、短肠综合征等不受此手术变化影响，公司会密切关注并在临床和商业评估中考虑 [123][124] 问题5: 考虑到饮食对尿草酸盐水平的影响，安慰剂组在Roux - en - Y和高草酸尿症患者中随时间的反应，以及公司的假设 - 公司将招募遵循稳定草酸盐饮食的Roux - en - Y患者，有营养师参与研究，记录和分析患者饮食，尽量保持草酸盐摄入稳定以获得清晰信号，同时也会在分析后端处理饮食的变异性 [126][127][128] 问题6: SYNB8802在实际肠道高草酸尿症患者中的效果大小与饮食模型中是否不同，两个使用相同底盘和启动子的资产（PKU和肠道高草酸尿症）的数据一致性对模块化论点的支持程度，以及模块化对早期代谢管线的影响 - 难以预测实际患者中的效果大小，但预计肠道高草酸尿症患者中草酸盐变化至少与健康志愿者中相当，因为患者基线尿草酸盐水平更高，通常起始草酸盐水平高时百分比降低幅度更大 [132][133][134] - 模块化的优势体现在后续项目推进速度上，如SYNB8802利用之前的组件，在菌株构建、临床前工作、制造和分析开发等方面进展迅速，且直接采用冻干制剂，未来开发其他候选药物也将利用这些优势 [137][138][139] 问题7: 考虑到原发性高草酸尿症药物lumasiran获批时尿草酸盐大幅降低（约65%），在继发性高草酸尿症中较低的尿草酸盐降低幅度（如30%）是否足够推动进展 - 从监管角度，无论原发性还是肠道高草酸尿症，高尿草酸盐都会导致相似的下游后果，如肾结石形成、肾组织钙草酸盐沉积等，公司会向监管机构说明任何降低尿草酸盐的改变对患者都有益，争取直接获得全面批准 [147][148][149] - 从临床意义角度，根据关键意见领袖和流行病学研究，尿草酸盐降低20%（相对于安慰剂）被认为具有临床意义，如降低20%的尿草酸盐水平可使肾结石风险降低约25%，当然降低幅度越大越好 [150][151]