财务数据和关键指标变化 - 2019年第四季度研发费用为1130万美元，2018年同期为890万美元，增长主要因与Ginkgo合作使用合成生物学服务及临床研究活动增加 [19] - 2019年第四季度一般及行政费用为350万美元，2018年同期为400万美元 [19] - 2019年第四季度公司净亏损1280万美元，合每股0.37美元，2018年同期净亏损1190万美元，合每股0.47美元 [19] - 2019年第四季度收入为120万美元，2018年同期为10万美元，增长源于与艾伯维合作协议中服务的修订估计 [20] - 2019年全年总运营费用为5660万美元，2018年为5380万美元；全年净亏损5140万美元，合每股1.70美元，2018年净亏损4840万美元，合每股2.03美元；全年收入为220万美元，2018年为250万美元 [21] - 2019年第四季度末公司现金及等价物为1.271亿美元，按当前运营计划，这些现金可支持公司运营至2022年 [22] 各条业务线数据和关键指标变化 苯丙酮尿症（PKU）项目 - SYNB1618固体口服制剂比液体制剂能达到更高最大耐受剂量，且在胃肠道中具有代谢活性，可消耗苯丙氨酸（Phe） [8][11] - 即将在PKU患者中开展固体口服制剂降低Phe试验，预计今年上半年启动 [28] 枫糖浆尿病（MSUD）项目 - 开发了具有多酶途径的原型菌株，旨在消耗支链氨基酸，正与Ginkgo合作改进菌株活性，预计今年晚些时候分享更多数据 [31] 肠道高草酸尿症项目 - 工程化合成生物药物可在肠道中降解草酸盐，体外模拟肠道系统已证明有效，初步小鼠研究显示可降低尿液中草酸盐水平 [37] - 计划今年优化并选择合成生物候选药物，推进至研究性新药（IND）启用研究 [38] 肿瘤学项目 - 1月宣布在晚期实体瘤或淋巴瘤患者中开展瘤内注射SYNB1891的开放标签一期临床试验，并已治疗首例受试者 [12] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司战略是将初始项目快速推进至临床，积累临床和监管经验，明确合成生物药物最佳应用方向，同时持续投资和建设平台驱动引擎 [16] - 除罕见代谢项目外，还探索合成生物药物在更广泛适应症的潜力，包括炎症性肠病（IBD）和肿瘤学等免疫相关疾病 [12] - 与艾伯维合作开发用于IBD的合成生物药物，与Ginkgo Bioworks合作实现合成生物候选药物的快速优化 [12][13] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司现金状况良好，有能力推进PKU和肿瘤学等项目的临床试验，预计也能推进罕见代谢疾病领域的早期项目 [25] - 尽管COVID - 19疫情使研发日活动推迟，但有望对项目进展影响最小，各项目临床和临床前研究材料已准备好，临床站点仍在筛选和招募受试者 [42] 其他重要信息 - 今年公司宣布任命新董事会成员Mike Burgess博士，他在药物研发领域有超20年经验 [14] - 原定于3月24日的研发活动因COVID - 19疫情推迟至今年春季晚些时候 [41] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: SYNB1618的二期降Phe试验希望看到什么结果，PKU患者招募是否有困难及如何确保及时招募 - 试验主要目标是评估模型预测PKU患者Phe降低水平的准确性，同时收集生物标志物、安全性和耐受性信息 [49] - 公司在罕见病研究有经验，曾招募过PKU患者，会进行可行性评估，选择合适招募地点，简化试验流程，方便患者参与 [52][53] 问题2: 公司迭代研究构建平台的学习经验，以及如何应用于肠道高草酸尿症项目 - 从PKU项目学到的制造和递送稳定产品的经验将应用于后续项目，还能建立临床前项目的推进标准 [55][56] 问题3: SYNB1618降Phe试验的入组标准是否与之前研究相似，肠溶胶囊是否会纳入试验队列 - 试验将从基线Phe水平升高的成年人群开始，入组人群与一期研究相似 [63] - 若能证明模型可准确预测PKU患者Phe降低情况，可在健康志愿者中进行肠溶胶囊等不同制剂的开发工作，以提高效率 [64] 问题4: SYNB1891与裸环二核苷酸类化合物相比，早期差异化活性的指标 - SYNB1891可刺激多种免疫途径，除1型干扰素反应外，还会关注其他途径；细菌在肿瘤微环境中存活时间更长；T细胞凋亡方面，临床测量较难，需在疗效研究中进一步观察 [66][67][68] 问题5: 肠道高草酸尿症生物制剂在肠道的作用情况，以及如何应用PKU项目经验，MSUD生物制剂情况 - 该生物制剂在整个胃肠道都有活性，临床前研究表明在模拟上、下胃肠道环境中均有效，且在小鼠模型中体内有效 [73] - 应用PKU项目的建模方法，同时考虑细菌在大肠中的厌氧代谢特性进行菌株设计 [75] 问题6: 若SYNB1618降Phe试验结果积极，对草酸盐项目及其他管线项目是否有积极影响 - 若能证明平台在临床有意义，会增加对后续项目的信心，且草酸盐每日摄入量远低于Phe，达到治疗效果的门槛可能更低 [80] 问题7: FDA对PKU现有疗法的看法，SYNB1618能否作为单药治疗，是否与其他获批药物有协同作用 - 公司目前提议SYNB1618作为单药治疗，与监管机构的讨论也围绕此进行 [84] - 从科学角度，与其他药物联合使用无问题，预期疗效可叠加 [85] 问题8: 第四季度提前确认120万美元收入，是否意味着艾伯维合作收入后续为零 - 公司不评论未来收入情况，合作收入会随项目强度波动 [87] 问题9: SYNB1618降Phe试验的顶线数据交付时间 - 公司未给出数据交付时间指导，待项目启动和招募开始后，会尽量给出接近的估计 [91] 问题10: PKU未来开发是否会使用不同菌株，若使用需进行多少桥接工作 - 公司与Ginkgo合作进行菌株优化，若有合适菌株，需向监管机构说明临床前工作的适用性，目前监管机构较为灵活，但具体情况需与监管机构沟通后确定 [92][93][94] 问题11: SYNB1891是否会评估除与eccentric双药联合方案外的其他方案 - 目前一期研究包括单药治疗确定最大耐受剂量，以及与某药物联合治疗，暂无其他联合方案计划，但如果联合治疗有效，未来可能考虑其他联合方案 [96][98] 问题12: 何时选择MSUD候选药物，该项目与苯甲酸钠或丁酸盐相比竞争力如何 - 公司为两个项目设定了效力标准，今年会朝着目标取得进展，希望至少一个项目达到标准并推进至IND启用阶段 [99] - MSUD项目与PKU类似，若能达到产品目标，将是该疾病的有趣治疗方法，目前该疾病除肝移植和严格饮食控制外无其他疗法 [100] 问题13: 未来12个月公司的关键价值创造里程碑或催化剂 - SYNB1618降Phe试验若能按预测降低Phe，将增强对生物标志物和临床意义的信心 [104] - 推进更多项目进入管线，展示基于PKU项目经验的高效开发能力 [104] - 肿瘤学项目今年的单药治疗数据和后续联合治疗数据，将证明细菌工程和给药方法的可行性及监管路径 [105] 问题14: 肠道高草酸尿症的监管路径和临床终点设想 - 公司参与学术、FDA和行业联盟，该联盟旨在了解疾病流行病学、生理学和确定注册终点 [108] - 有证据表明降低尿液草酸盐可预测疾病发病率，若以此为替代终点，结合适度规模试验，有望快速推进该适应症开发 [108][109] 问题15: SYNB1891单药治疗试验中，STING激动剂和细菌底盘能否产生强大免疫反应和早期疗效信号 - 一期肿瘤试验针对晚期恶性肿瘤患者，主要关注生物标志物和安全性，内部不期望单药治疗出现完全或部分缓解，但会关注相关情况 [115] 问题16: MSUD的注册终点可能是什么 - 注册终点需与监管机构协商确定，公司倾向以降低亮氨酸水平为终点，类比PKU降低Phe水平为获批终点 [117] - 考虑到疾病罕见性，监管机构可能会灵活务实，过去类似情况中，监管机构对以亮氨酸相关终点的提议较为接受 [118]