财务数据和关键指标变化 - 2019年第二季度收入为40万美元，2018年同期为30万美元，收入均与公司和艾伯维的合作项目有关 [26] - 2019年第二季度总运营费用为1340万美元，2018年同期为1560万美元 [26] - 2019年第二季度研发费用为970万美元，2018年同期为1090万美元，主要因SYNB1618项目临床开发成本降低和其他项目非临床开发成本减少 [27] - 2019年第二季度一般及行政费用为370万美元，2018年同期为470万美元 [28] - 2019年第二季度公司净亏损1230万美元，合每股亏损0.45美元，2018年同期净亏损1460万美元，合每股亏损0.59美元 [28] - 截至2019年第二季度末，公司现金、现金等价物、短期和长期投资共计1.491亿美元，银杏生物协议带来额外5000万美元现金，公司资产负债表状况良好，有能力推进临床项目至2021年年中 [29] 各条业务线数据和关键指标变化 SYNB1618项目 - 该项目第一/二期a临床试验扩展队列数据显示，液体剂型在患者中安全且耐受性良好，其活性与健康志愿者相当，两个苯丙氨酸消耗途径在人体肠道中均有活性，可据此估算苯丙氨酸消耗量并预测血液苯丙氨酸降低情况 [31][32] - 公司已完成发酵工艺优化和冻干工艺建立，正在进行健康志愿者桥接研究，预计本月进行首例受试者试验，后续将确定最大耐受剂量并开展患者疗效研究 [36][37] SYNB1020项目 - 正在进行针对肝硬化患者的第一b/二期a临床试验，预计本季度公布顶线数据，将根据氨降低数据等决定后续开发任务 [12][16] SYNB1891项目 - 首个肿瘤学项目，预计今年提交研究性新药（IND）申请，将评估其作为单药疗法以及与检查点抑制剂联合使用的效果，已与罗氏达成供应协议获取PD - L1阻断检查点抑制剂 [17][18] 与艾伯维合作项目 - 合作开发用于治疗炎症性肠病的合成生物药物，公司在该合作中持续取得进展 [13][18] 与银杏生物合作项目 - 公司与银杏生物达成合作，银杏生物以每股9美元的价格对公司进行股权投资，协议带来8000万美元，公司将在未来约5年为银杏生物服务支出3000万美元，合作将提升公司合成生物学能力，优化候选药物并更高效推进临床试验 [19][22] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于利用合成生物学开发新型活体药物，专注于适合自身技术且有未满足医疗需求的疾病，如代谢疾病和免疫调节领域 [8][76] - 优先推进可自行进行中晚期开发的项目，同时与合作伙伴共同推进虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，如炎症性肠病项目 [76][78] - 与银杏生物的合作将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [80] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在理解合成生物平台潜力和满足患者未满足医疗需求方面取得重大进展，有多个开发里程碑值得期待，强大的现金状况将助力实现这些目标 [48][49] - 近期其他非关联团体发表的高影响力论文提升了细菌作为治疗手段的接受度和认可度，公司对此感到欣慰 [90] 其他重要信息 - 公司将在9月3 - 6日于鹿特丹举行的先天性代谢缺陷研究协会（SSIEM）年度研讨会上公布SYNB1618项目完整数据集 [34] - 秋季公司将参加多个投资者会议，包括本月晚些时候的韦德布什会议，投资者将有机会与首席科学官斯科特·普莱维会面 [50] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请介绍SYNB1618桥接研究的更多细节，包括研究对象数量、研究剂量，以及是否会测试数学模型确定的3E11 CFU和5E11 CFU剂量 - 桥接研究将在健康志愿者中进行，从液体剂型耐受良好的剂量开始逐步递增，目标是确定固体口服剂型的最大耐受剂量、评估剂量递增是否改善耐受性以及研究缓冲对细菌活性的影响，研究数据将及时披露 [52][53][56] 问题2: 请详细介绍确定SYNB1618目标产品剂量的数学模型考虑因素 - 数学模型基于两方面数据，一是文献中关于饮食苯丙氨酸含量对血液苯丙氨酸水平影响的数据，二是公司计算的细菌在胃肠道内消耗苯丙氨酸的量，模型显示剂量在3E11 - 5E11范围内可实现目标产品特征，后续需解决剂量耐受性和模型预测准确性两个关键风险 [58][60][61] 问题3: 新的SYNB1618制造工艺是否有证据支持其耐受性在预期范围内 - 由于缺乏胃肠道耐受性的临床前模型，临床前高剂量试验无法提供有效信息，公司认为SYNB1020项目在临床中5E11剂量耐受性良好，且新剂型与SYNB1020更相似，这是目前最有力的证据，但最终结果需等待正在进行的研究确定 [64][65] 问题4: 如何验证新数学模型的可靠性，能否与FDA批准的药物如Kuvan进行基准对比 - 公司通过将患者数据代入模型进行验证，认为患者饮食改变前后苯丙氨酸水平的数据是最适用的基准，正在与关键意见领袖合作获取相关数据集以完善模型，该模型有望为苯丙酮尿症治疗开发提供帮助 [66][67][68] 问题5: 苯丙酮尿症患者苯丙氨酸水平的日常或每周变异性如何，是否会影响计划中的二期试验检测苯丙氨酸降低效果的能力 - 苯丙氨酸评估的变异系数约为15%，既往试验中血液苯丙氨酸的标准差约为250微摩尔，公司将在二期试验设计中考虑这些因素，通过控制饮食和加强监督来减少变异性，后续将公布试验设计和假设的详细信息 [70][71] 问题6: 结合目前临床数据和银杏生物的能力，如何改变和帮助公司确定未来适应症的优先级 - 银杏生物的能力未改变公司专注于代谢疾病和免疫调节的重点，公司将优先选择可自行推进中晚期开发的项目和虽不适合内部管线但有良好生物学契合度的项目，银杏生物将加快菌株生成和问题解决速度，使更多项目更快迈向临床目标 [76][78][80] 问题7: SYNB1891是否计划作为单药疗法以及与Tecentriq同时或序贯联合使用，与罗氏的合作安排如何，是否限制与其他检查点抑制剂联合测试 - SYNB1891肿瘤学研究分两部分，先进行单药治疗，每周注射一次，持续三周，之后每月注射一次，根据单药安全性和生物标志物数据，再与Tecentriq同时联合治疗，选择与罗氏合作是因其供应协议灵活，限制少，公司可根据数据自由探索其他机会，后续将公布整体肿瘤学战略细节 [85][87][88] 问题8: 请详细说明在炎症和免疫介导疾病，特别是炎症性肠病中探索合成生物平台的战略意图，是否会自行推进或寻求合作，合作安排如何 - 炎症性肠病有大量未满足的医疗需求，公司平台可解决其他疗法无法解决的生物学问题，如屏障功能等，且可将多种因素结合在一种疗法中，未来炎症性疾病治疗趋势是联合疗法，公司平台可设计针对多个靶点的疗法，对于炎症性肠病项目，可能会与有中晚期开发能力的合作伙伴共同推进 [92][93][94] 问题9: 鉴于健康志愿者和苯丙酮尿症患者苯丙氨酸周转率相似，桥接研究是否可作为SYNB1618项目继续开发的“继续/停止”决策依据 - 公司认为每次临床试验都应做好“继续/停止”决策准备，数学模型为剂量水平设定了标准，如果临床数据显示无法达到预期剂量，将重新评估项目是否进入二期降低苯丙氨酸试验 [100][101][102] 问题10: 为何目前未提及SYNB1020的桥接研究，是否会转向干粉剂型 - 与SYNB1618类似，在生物标志物数据不理想的情况下不会推进桥接研究，口服项目的唯一前进方向是固体口服剂型，公司认为在SYNB1618项目中积累的经验可应用于SYNB1020及后续口服项目 [103] 问题11: 银杏生物之前对原型菌株进行优化的具体特征是什么 - 银杏生物在一项有限的试点研究中，对公司构建的菌株进行优化，主要是对三酶途径中的每个酶筛选数千个直系同源物，通过其基因组测序数据和工业化自动化设置，找出在无细胞系统中最有效的小部分酶组合，结果显示筛选越多，获得高效能酶的可能性越大，公司还将利用银杏生物的其他能力 [106][107][109] 问题12: 是否有机会利用银杏生物平台优化SYNB1618菌株构建 - 银杏生物擅长大规模筛选酶并找出活性更好的酶，还可能帮助发现限制活性的潜在瓶颈，公司与银杏生物正在就相关途径进行日常交流和探讨 [111] 问题13: SYNB1618如何实现向小肠的递送，有何作用 - 公司正在当前桥接研究中评估酸pH缓冲与无缓冲对药物的影响，推测产品与食物一起服用并采用酸缓冲（如肠溶胶囊或缓冲递送）可在小肠获得最佳活性，健康志愿者和苯丙酮尿症患者数据相似，可利用健康志愿者模型优化产品，后续将公布具体结果 [112][113] 问题14: 为什么低pH的胃环境对小肠递送有影响 - 与结肠递送不同，小肠递送需要细菌快速通过胃酸并立即发挥活性，公司内部的人体肠道模拟系统显示pH对细菌活力有影响，预计人体中情况相同 [115][116] 问题15: SYNB1618的苯丙氨酸消耗是否存在生物地理成分，在小肠或胃肠道其他部位是否更有效 - 结肠中苯丙氨酸含量极少，公司希望活细菌与苯丙氨酸在小肠共定位，血浆TCA生物标志物数据验证了这一观点，显示在小肠有46小时的活性 [118] 问题16: 临近SYNB1891的IND申请，公司认为FDA对该方法的接受程度如何，SYNB1891在安全性方面有哪些风险缓解措施 - 公司已采取常规预防措施，提前与FDA沟通并制定风险缓解计划，希望获得积极结果，但无法确保，合成生物学可提高疗效并降低安全风险，公司的细菌在体内不复制，已在多个临床前模型中验证，有望减轻FDA对感染风险的担忧，后续将及时更新进展 [121][122]