财务数据和关键指标变化 - 2022年第四季度研发费用为1390万美元，2021年同期为3790万美元；2022年全年研发费用为9120万美元，2021年全年为1.319亿美元，减少4070万美元，主要因研发制造和原材料采购减少2030万美元、许可费减少900万美元、第三方研发费用减少1200万美元、薪酬费用减少470万美元，部分被临床试验费用增加240万美元和遣散费增加290万美元抵消 [14][15] - 2022年第四季度一般及行政费用为730万美元，2021年同期为1180万美元；2022年全年为3740万美元，2021年全年为4130万美元，减少约390万美元，主要因咨询专业费用减少500万美元和薪酬费用减少，部分被遣散费110万美元抵消 [16] - 2022年第四季度净亏损为5570万美元，即每股0.99美元，2021年同期净亏损为5040万美元，即每股1.32美元；2022年全年净亏损为1.66亿美元，即每股3.78美元，2021年全年净亏损为1.745亿美元，即每股4.64美元。2022年11月记录了3640万美元与北卡罗来纳州制造工厂相关的非现金、非经常性减值费用，2022年第四季度净亏损部分被与安斯泰来交易确认的250万美元收入抵消 [17][18] - 截至2022年12月31日，公司现金及现金等价物为8790万美元，预计当前现金资源将支持计划运营费用和资本需求至2024年第一季度 [18] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征项目（TSHA - 102） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [10] - REVEAL成人患者一期/二期试验已启动首位潜在患者筛选，预计上半年给药，上半年报告初始临床数据（主要是安全性），之后按季度更新 [10] - 近期提交协议修正案，允许纳入15岁患者以加快入组，下半年继续给药；计划2023年年中向英国药品和保健品管理局提交临床试验申请，下半年向美国FDA提交研究性新药申请 [11] GAN项目（TSHA - 120） - 已获得FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会孤儿药指定 [11] - 近期向FDA提交CMC模块3修正案，详细说明商业工艺产品制造和药物可比性分析 [12] - 收到FDA对B类二期结束会议后续问题的反馈，FDA明确MFM32仅在随机双盲对照试验中作为相关主要终点，同时认可公司因GAN超罕见性质执行和入组此类研究设计的挑战，对对照试验设置持监管灵活性态度，愿意考虑使用客观测量证明有明显且临床有意义治疗效果的替代研究设计 [12][13] - 正在全面审查正在进行的自然史和干预试验数据，包括功能、生物和电生理评估，分析MFM32和共济失调等功能评估，以及视网膜和视神经的功能和结构方面，还进行多项客观生物和电生理评估，计划在2023年第二季度向FDA提交正式会议请求，讨论潜在监管途径 [13][14] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司专注于实现Rett综合征和GAN项目近期预期里程碑，致力于为神经退行性疾病患者带来变革性新疗法 [8] - 对于Rett综合征项目，考虑到Acadia的DAYBUE获批，公司希望治疗未接受过治疗的患者以优化产品效果展示，但也可能根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - 对于GAN项目，公司将全面分析现有数据，向FDA提交正式会议请求，探讨潜在监管途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [26][27] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对2023年头几个月两个主要项目进展满意，包括Rett成人研究启动首位潜在患者筛选和提交协议修正案，以及GAN项目收到FDA建设性反馈和初步数据评估结果 [18] - 公司将专注于执行和实现Rett综合征和GAN项目计划里程碑，期待2023年提供更多更新 [18] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，涉及产品候选药物临床试验预期时间和结果、临床和监管计划、市场机会、公司增长、现金跑道、未来经营结果、产品候选药物发现和开发、战略联盟和知识产权等，实际结果可能因多种风险与陈述有重大差异，风险包括临床试验时间和结果不确定性、对战略联盟和第三方关系依赖、获得专利保护能力、第三方专利限制和研发资金需求等 [4][5] - 公司正在积极为北卡罗来纳州制造工厂寻找买家 [17] 问答环节所有提问和回答 问题：Acadia的DAYBUE获批对Rett综合征项目临床研究入组的影响，是否需将其纳入试验设计 - DAYBUE获批可提高疾病认知度，增加可及患者数量，对整个疾病社区和公司等赞助商可能是积极因素 [21] - 公司希望治疗未接受过治疗的患者以展示产品对疾病临床进展的显著影响，但可能需根据情况与监管机构讨论设置联合产品评估组，团队已在未来协议设计中考虑此因素 [22][23] - DAYBUE半衰期和不良事件情况可能使部分患者无法持续用药，且其试验中因胃肠道症状停药率较高，可能增加可入组患者数量 [23][24] 问题：GAN项目列出的额外终点是一直未分析还是现在召回患者分析，目标是继续与FDA对话、支持提交申请还是设计另一项研究 - 这些是数据库中的现有数据，公司团队正在全面系统地评估，以寻找能增强治疗对GAN患者临床意义和客观测量效果的额外数据点或指标 [26] - 计划在第二季度提交正式会议请求与FDA讨论数据，并提出认为合适的前进途径，有可能寻求基于现有数据的批准 [27] 问题：GAN项目中安斯泰来期权情况、美国以外机会以及与FDA会议请求周转时间和具体与谁会面 - 目前无法确定FDA参会人员，公司会尽力准备有说服力的资料 [29] - 公司目前专注美国市场，未与海外进行额外沟通；安斯泰来仍在评估是否选择加入项目的窗口期，可能在公司与FDA即将举行的会议后做出更全面决定 [31] - 与FDA会议的周转时间取决于请求的会议类型，可能为30天或30 - 75天 [32] 问题：TSHA - 102的美国以外市场情况，是否愿意合作该项目 - 美国和欧盟约有25000名患者，市场机会大，临床研究站点和治疗中心基础设施良好，患者识别度高，公司已将临床工作重点放在年中向英国提交临床试验申请 [33] - 合作是可能考虑的选项，需根据当前资本状况和资源情况决定，目前公司有资金按计划执行试验 [34] 问题：如何确定FDA对GAN项目额外终点的强疗效衡量标准持开放态度，能否用现有数据证明强结果 - FDA最初会议主要关注MFM32，认为需双盲随机对照试验；后续回复重申对MFM32的看法，但表示愿意评估有临床意义和客观终点的替代对照试验设计，这为公司提供了新机会 [35] - 公司正在分析的不仅是MFM32，还有多个其他疗效终点，综合数据可能为产品在FDA的进一步审查和批准提供支持 [37][38] 问题：Rett综合征项目将治疗患者年龄降至15岁，除帮助患者入组外，在治疗结果分析和初始数据方面还有何目标 - 降低年龄可治疗更年轻患者群体，基于临床前数据和其他数据支持，有望在更短时间内显示出超越安全性的更大临床疗效影响，从而展示基因疗法干预Rett综合征的优势 [39] 问题：GAN项目是否正式考虑加速批准途径 - 如果公司认为产品对超罕见疾病有真正临床意义的影响，且有集体数据集能向FDA证明基因疗法符合加速批准条件，会向FDA申请加速批准 [41] - 从彼得·马克斯博士公开言论和GAN疾病状态来看，产品有可能符合加速批准规则，公司基于初步评估受鼓舞，若数据有说服力且符合标准，会积极争取 [42] 问题：FDA在“对照试验设置”中的监管灵活性是否指安慰剂对照试验，若不是还可能包括什么 - FDA指导中，对照试验和双盲安慰剂对照试验有区别，回复中提到MFM32时指双盲安慰剂对照试验，提到替代试验设计时指符合临床意义和客观终点的对照试验 [44] - 鉴于GAN是超罕见疾病，进行安慰剂对照试验不实际且耗时久，替代研究设计可考虑对已有治疗前自然史的患者再给药进行比较 [45]