财务数据和关键指标变化 - 2022年第三季度研发费用为1640万美元，较2021年同期的3950万美元减少2310万美元，主要因研发、GMP制造和其他原材料采购减少1170万美元，第三方研发咨询费减少670万美元，员工薪酬费用减少470万美元 [37] - 2022年第三季度一般及行政费用为870万美元，较2021年同期的1120万美元减少约250万美元，主要因商业化前、招聘和患者宣传活动相关专业费用减少130万美元，薪酬费用减少120万美元 [38] - 2022年第三季度净亏损2630万美元，合每股亏损0.64美元，而2021年同期净亏损5120万美元，合每股亏损1.35美元 [39] - 截至2022年9月30日，公司现金及现金等价物为3430万美元，不包括阿斯利康近期5000万美元的战略投资和2022年10月完成的后续发行所得净收益2560万美元，现有资金加上投资和发行收益预计可支持运营费用和资本需求至2024年第一季度 [40] 各条业务线数据和关键指标变化 TSHA - 120治疗GAN项目 - 该项目临床方案全面且可靠，多项临床、功能、神经生理学和病理学终点数据显示，与自然病史衰退相比，所有治疗剂量组疾病进展均有临床意义上的减缓，疗效可持续至给药后五年 [21] - 治疗后患者视力丧失得到稳定，视网膜神经纤维层厚度评估显示视网膜组织不再进一步受损 [22] - 电生理神经传导研究表明患者感觉反应可恢复、稳定，部分患者有改善，神经活检证实神经纤维有再生 [23] - CMC可比性测试验证临床级和商业级材料具有可比性 [23] TSHA - 102治疗雷特综合征项目 - 临床前数据显示，该疗法可使新生雷特基因敲除小鼠的存活率接近正常、体重和行为恢复正常，药理学数据表明不同治疗年龄的雷特基因敲除小鼠在存活、体重、运动功能和呼吸健康方面均有显著改善 [28][29] - 毒理学数据显示，在野生型大鼠中，剂量高达临床起始剂量四倍时仍有良好安全性，神经传导研究正常，非人灵长类动物研究显示所有研究剂量均耐受性良好，且在大脑和脊髓有广泛分布 [29][30] - 首个针对雷特综合征的人体1/2期试验（REVEAL研究）正在进行，预计2023年上半年公布首批最多六名成年患者的初步临床安全和疗效数据，并启动女性儿科患者研究 [33] 各个市场数据和关键指标变化 无相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司与阿斯利康达成战略合作，阿斯利康投资5000万美元获得公司15%的已发行股份（后续融资前），并获得TSHA - 120和TSHA - 102的相关授权选择权，以及公司董事会观察员席位，双方将在后续协商潜在授权的经济条款 [13][14][15] - 2023年1月公司预计提供TSHA - 120治疗GAN的监管途径更新，上半年公布TSHA - 102首批成年患者临床数据并启动女性儿科患者研究 [19] - 公司认为阿斯利康是理想合作伙伴，其在全球研发、制造和商业化方面能力卓越，此次合作符合其基因治疗长期战略 [16][17] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对过去几个月的成就感到自豪，阿斯利康的战略投资和后续发行增强了资产负债表，延长了现金储备使用时间至2024年第一季度 [11] - 公司认为与阿斯利康的合作凸显了两个项目的治疗和市场机会，验证了公司将成熟基因治疗技术与创新靶向有效载荷设计相结合的科学方法 [12] - 管理层对未来几个月充满期待，包括12月与FDA的会议及后续数据更新，以及雷特综合征项目的进展 [127] 其他重要信息 - 会议包含前瞻性陈述，实际结果可能因临床试验和临床前研究的不确定性、对战略联盟和第三方关系的依赖、专利保护等风险因素与陈述存在重大差异 [6][7] - TSHA - 102已获得FDA的孤儿药和罕见儿科疾病指定，以及欧盟委员会的孤儿药指定 [34] 总结问答环节所有的提问和回答 问题: 阿斯利康是否有制造AAV9 ACE基因药物的经验 - 阿斯利康最初在庞贝病和X管型肌病的项目是AAV8项目，但制造方法与公司相似，均采用HEK - 293、三重血浆转染和悬浮培养，双方制造平台互补，有机会在合作中利用该资产 [48][49] 问题: 阿斯利康对TSHA - 120的选择权是否有特定的2期会议结果要求 - 公司已向阿斯利康分享研究的完整数据集和可能的结果场景，基本情况是再给三到五名患者用药约六个月以证明临床可比性，但无法代表阿斯利康的决策，阿斯利康更看重疾病的严重性、数据集的可靠性以及项目获批的高概率 [51][53] 问题: 潜在注册试验设计与正在进行的雷特综合征1/2期试验在对照组、患者类型和终点方面有何异同，哪些功能结局指标在监管机构或专家眼中更重要 - 注册标签研究将更关注儿科人群，但疗法适用于所有年龄段患者，评估指标类别与成人研究相同，包括癫痫、雷特综合征行为评估、自主神经功能、沟通能力和生物标志物等，但具体评估方法因年龄而异，如儿科研究会包含婴儿发育评估 [56][57][60] 问题: miRARE系统的缓冲能力如何，耐受的每个细胞的病毒拷贝数范围是多少，成人患者的结果能否转化到儿科患者，剂量是否相同 - miRARE构建体设计有多个下调调节性microRNA结合位点，可确保MECP2表达在适当生理范围内，毒理学研究显示四倍于初始临床起始剂量时无不良毒理学发现，因此对人体使用远低于该剂量有信心 [64][65][66] - 中枢神经系统给药的基因疗法剂量转换与全身给药不同，四岁以上儿童和成人脑脊液和脑容量相似，可使用相同剂量，四岁以下儿童根据脑脊液和脑容量调整剂量，目前儿科研究方案设计起始剂量为5E14总vg [67][68][69] 问题: 雷特综合征首个临床数据的成功标准和临床意义阈值是什么 - 安全性至关重要，确保构建体能使患者达到所需的MECP2水平，且在野生型MECP2存在的情况下安全有效，同时要确认下调调节性microRNA构建体正常工作，从疗效角度看，需综合考虑全谱数据 [73][74][76] - 儿童患者的疗效可能优于成人，因为治疗发育中的大脑通常有更好的临床和功能结果，动物研究也证实了这一点，对患者和家属来说，能改善自主神经功能障碍、减少癫痫发作负担或提高手部功能等细微变化都具有临床意义 [78][79][80] 问题: 启动2023年上半年儿科雷特综合征研究的触发因素是什么 - 主要触发因素是在成人研究中获得一定的患者经验和随访数据，确保下调调节性microRNA构建体按设计工作，这是一个安全问题，同时儿科研究将是全球性研究，需要合理安排CTA和IND的申报顺序 [84][85][86] 问题: 如果雷特综合征的构建体导致MECP2过度表达至毒性水平，毒性表现如何，多久会明确显现 - 动物研究中未观察到毒性效应，理论上可参考MECP2重复综合征的临床和动物情况，患者会出现发育倒退、癫痫发作、自主神经系统功能障碍等神经和神经行为问题，动物模型会出现神经行为毒性和存活率下降，但这些情况在公司的研究中尚未出现 [89][92][94] 问题: 何时可以开始用TSHA - 120的商业产品给患者用药，商业产品是否需要新的IND - 公司计划12月13日与FDA进行2期结束的B类会议，讨论批准的监管途径，将提交完整的分析可比性数据集和临床数据，根据会议结果决定是否需要给更多患者用药，基本情况是给三到五名患者用药六个月以证明临床可比性，同时进行滚动申报 [96][99][102] 问题: 从雷特综合征的终点指标中，最早能看到信号的是哪些，成人研究是否采用3 + 3设计，延迟治疗患者何时交叉到治疗组 - 成人研究首批队列最多六名患者，若出现不良事件可扩展队列，从动物研究看，呼吸功能障碍可能最早改善，参考Acadia的曲非奈肽研究，临床总体印象严重程度量表和雷特综合征行为问卷可能在给药后几周内显示改善，但基因疗法达到最大转基因表达可能需要两到三周 [105][107][109] 问题: 在FDA会议的基本情况下，给更多患者用药以证明可比性时，患者招募速度如何，患者是否已确定，需要多长的随访时间，是否仍计划向欧盟提交MAA - 研究中已给药14名患者，自然病史数据集中有50多名患者，可将这些患者转入临床试验以满足FDA要求，预计很快能获得会议结果并提供指导，公司认为该项目符合FDA关于神经退行性疾病基因疗法的最新指南 [113][117][118] - 公司计划最终向欧盟提交MAA，欧洲的途径将根据与FDA的对话进一步明确，希望美国和欧洲的注册途径保持一致 [119] 问题: 2023年上半年雷特综合征研究更新中提到的“完整队列”是什么意思，是否需要特定的随访时间或等待延迟治疗对照组的早期数据 - 首批队列最多六名患者，通常为三到六名，包括延迟治疗患者，“完整”指有足够的患者和随访数据来支持启动儿科研究，雷特综合征的自然病史数据较为完善，可作为对照 [122][123][124]