财务数据和关键指标变化 - 2022年第一季度研发费用为3780万美元，2021年同期为2390万美元，增加了1390万美元，主要归因于员工薪酬增加930万美元、研发制造和原材料采购费用增加290万美元、第三方研发咨询费用增加170万美元 [23][24] - 2022年第一季度一般及行政费用为1150万美元，2021年同期为820万美元，增加了约330万美元，主要归因于增量薪酬费用290万美元和专业费用增加40万美元 [25] - 2022年第一季度净亏损为5010万美元，合每股亏损1.31美元，2021年同期净亏损为3200万美元，合每股亏损0.87美元 [26] - 截至2022年3月31日，公司现金及现金等价物为9660万美元，不包括4月通过现有股权销售机制获得的1200万美元毛收入，现有现金及现金等价物加上现有定期贷款额度预计可支持运营费用和资本需求至2023年第四季度 [26] 各条业务线数据和关键指标变化 Rett综合征业务线 - TSHA - 102是针对MECP2的转基因疗法，采用miRARE平台调节MECP2表达，已在加拿大获批开展临床试验，预计年底公布初步1/2期临床安全和疗效数据 [7][11][12] - REVEAL 1/2期临床试验为开放标签、剂量递增、随机、多中心研究，将招募最多18名成年女性患者，第一队列给予单剂5E14总vg剂量，第二队列给予1E15总vg剂量 [14] 巨轴索神经病（GAN）业务线 - TSHA - 120高剂量队列（3.5E14总vg鞘内给药）显示出积极的临床疗效和安全性数据，长期数据证实了所有治疗剂量的安全性和持久性，神经活检数据显示神经纤维有再生迹象 [16][17] - 已完成TSHA - 120的商业代表性GMP批次生产，正在进行放行测试 [17] - 4月，TSHA - 120获得欧盟委员会的孤儿药认定 [18] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司专注于核心开发项目，特别是GAN和Rett综合征项目，执行战略管道优先排序计划，将部分临床开发资产从注册导向试验转向概念验证研究 [8][21][44] - 公司希望基于现有数据集向FDA申请滚动提交，基本情况是用商业级材料再治疗少数患者，预计2023年底获批；希望在年底前向EMA发起MAA申请 [33][34] - 持续探索潜在的战略合作伙伴关系，以引入非稀释性资本，同时通过优化项目组合来保存现金和延长资金跑道 [64] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司对TSHA - 120和TSHA - 102的临床进展感到兴奋，认为TSHA - 120有潜力获得监管批准，TSHA - 102有望为Rett综合征患者提供治疗选择 [7][8][14] - 公司目前现金状况良好，预计现有资金可支持运营至2023年第四季度，将继续关注资本筹集和项目推进 [26][44] 其他重要信息 - 公司在即将召开的美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）年会上将展示多项研究数据，包括TSHA - 102在非人类灵长类动物中的安全性和分布数据、TSHA - 120迷走神经给药治疗GAN自主神经系统功能障碍的数据等 [13][20] - 公司与基因检测领导者GeneDx合作，免费将GAN基因标记纳入其常规遗传性神经病筛查面板，并与相关医疗专业人员和患者倡导组织合作，提高对GAN早期诊断的认识 [18] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: FDA要求用商业级材料对新患者进行疗效数据测试的可能性及所需时间 - 公司认为FDA很可能要求用商业级材料再治疗3 - 5名患者，这些患者已从自然历史研究中确定，预计与立即提交申请相比，时间差约为6个月，有望在2023年底获批；公司将基于现有数据集申请滚动提交 [31][32][33] 问题2: 商业级TSHA - 120产品还需做什么工作，以及该批次可治疗多少患者 - 目前商业级材料制造已完成，正在进行放行测试和稳定性测试等，团队正在完善支持生物制品许可申请（BLA）的关键检测，特别是效力检测；以高剂量3.5v到14计算，该批次药物可治疗超过50名患者 [37] 问题3: Rett综合征首批临床数据的性质、涉及患者数量，以及2023年第四季度现金跑道指导的假设 - Rett综合征成人临床试验预计年底公布的数据可能是安全性数据，也可能有一些初步疗效数据；现金跑道假设基于现有现金和全额提取的定期贷款额度，以及年初执行的管道优先排序计划，聚焦Rett综合征和GAN项目 [42][44] 问题4: 对2022年年中监管更新时间线的信心，是否已与FDA等监管机构进行必要会议并等待反馈，是否有影响时间线的不确定因素 - 公司重申2022年年中更新监管反馈的指导，尽管在COVID环境下与监管机构的沟通和安排存在一定波动，但对现有数据集有信心，将基于此申请批准，默认情况是准备用商业级材料再治疗少数患者 [49] 问题5: Rett综合征试验剂量选择，临床前研究中是否有出现耐受性问题的剂量，以及基于现有临床前数据在研究中剂量递增的覆盖范围 - 临床前研究包括小鼠药理学研究、大鼠毒理学研究和非人类灵长类动物毒理学研究，确定了有效剂量，起始剂量5V14总VG高于该有效剂量；在大鼠和非人类灵长类动物研究中，测试到相当于2V15总VG人类等效剂量时无不良事件，可能还可提高剂量，但认为无必要 [54] 问题6: Rett综合征研究中非人类灵长类动物与人类患者在生物分布上的可比性，以及是否有数据表明转导效率或估计需要转导多少细胞才能看到合理疗效 - 虽无人在Rett综合征中专门研究非人类灵长类动物生物分布与人类的可转化性，但两者解剖结构相似，且GAN项目的鞘内给药显示出良好的生物分布，因此有信心Rett综合征的鞘内给药也能将药物递送至所需组织；难以确定需要转导多少细胞，但认为转导一些细胞会有临床益处，转导更多细胞可能益处更大 [58][59] 问题7: 研发和一般及行政费用的细分情况，以及探索额外货币化渠道的相关情况 - 超过75%的运营费用与研发相关，由于战略管道优先排序工作，未来几个季度研发费用将显著降低；公司持续探索潜在的战略合作伙伴关系以引入非稀释性资本，同时优化项目组合以保存现金和延长资金跑道 [64][65] 问题8: Rett综合征临床试验中患者首次给药后的安全观察等待期，以及如何确定是否存在MECP2过表达相关毒性 - 患者首次给药后安全观察等待期为8周，之后与数据监测委员会（DMC）讨论，若无安全问题则继续给药后续患者；观察MECP2过表达毒性的方法是观察成年患者（处于Rett综合征稳定期）给药后是否出现精神状态、神经状态、行为状态和中枢/外周神经系统的恶化，鉴于临床前研究中高剂量给药无毒性，预计出现过表达毒性的可能性极低 [69]