财务数据和关键指标变化 - 2021年第四季度研发费用为3790万美元，2020年同期为1230万美元；2021年全年研发费用为1.319亿美元，2020年全年为3190万美元，全年增加1亿美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加3830万美元、员工薪酬费用增加3270万美元、第三方研发咨询费用增加2900万美元 [35][36] - 2021年第四季度一般行政费用为1180万美元，2020年同期为610万美元；2021年全年一般行政费用为4130万美元，2020年全年为1110万美元，全年增加约3020万美元，主要归因于增量薪酬费用1630万美元和专业费用增加1390万美元 [39] - 2021年第四季度净亏损为5040万美元，合每股亏损1.32美元，2020年同期净亏损为1830万美元，合每股亏损0.50美元；2021年全年净亏损为1.745亿美元，合每股亏损4.64美元，2020年全年净亏损为6000万美元，合每股亏损3.40美元 [40][41] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为1.491亿美元，战略管道优先化举措及现有现金和当前债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [41] 各条业务线数据和关键指标变化 GAN业务 - Taysha 120高剂量队列3.5×10^14总VG有积极临床疗效和安全数据，各治疗剂量有长期安全和持久数据，最高剂量使MFM32评分有临床意义和统计学显著改善，各治疗剂量长期持久数据显示与自然史估计下降24分相比，三年时MFM32评分较基线变化改善10分，治疗前后活检数据显示纤维再生，有病理改善，还观察到视力保存和视网膜神经纤维层厚度改善，无重大安全问题和高剂量不良事件增加，无剂量限制性毒性、背根神经节炎症和血小板减少症证据 [12][13][14] Rett综合征业务 - TSHA - 102是首个且唯一处于临床开发阶段的Rett综合征基因疗法，3月获加拿大卫生部CTA批准，启动临床开发，有积极临床前数据支持，包括药理学研究和毒理学研究，数据显示miRARE可安全调节转基因表达，单次鞘内注射显著提高各剂量水平生存率，改善体重、运动和呼吸评估，非人类灵长类动物研究显示良好安全性，低毒性，这些数据将在4月会议上展示，预计2022年底报告初步1 - 2期临床数据 [19][20][25] GM2神经节苷脂贮积症业务 - TSHA - 101是首个且唯一处于临床开发阶段的双顺反子载体，1月报告初始积极生物标志物数据，两名患者分别达到HEXA酶活性正常水平的一定比例，初步数据显示耐受性良好，患者1死亡与研究药物无关，目前不打算进一步招募1 - 2期试验患者，但会继续随访已给药患者 [28][29][31] CLN7业务 - 报告第一代构建体初步临床安全数据，已给第四名患者给药1×10^15总VG，三名患者给药该剂量，是基因疗法在人类中安全给药的最高剂量，剂量从5×10^14增加到1×10^15获数据安全监测委员会支持，初始数据显示良好耐受性和安全性，后续开发将仅专注于第一代构建体 [32][33] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司将战略重点放在GAN和Rett综合征关键价值驱动注册导向项目上，减少其他正在进行的临床项目活动，暂停所有其他研发，裁员约35%，战略管道优先化及现有现金和债务融资预计将使现金跑道延长至2023年第四季度 [8][9] - 2022年计划在CLN1疾病和SLC13A5缺乏症进行小型概念验证研究，预计有潜在价值创造催化剂，如年中TSHA - 120监管更新和年底TSHA - 102初步临床数据 [42] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 2021年公司取得成就，三个临床项目有积极数据，2022年是聚焦、提高运营效率和转型的一年，有望从临床阶段公司过渡到后期临床公司再到注册公司，为首次商业发布做准备 [8][168] - 鉴于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦GAN和Rett综合征项目对公司至关重要，Rett综合征有大量患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司 [44][46] 其他重要信息 - 公司与GeneDx合作，将GAN基因标记纳入其遗传性神经病筛查面板，还与相关基金会、协会和医疗专业人员及患者倡导团体合作，提高基因检测可及性 [18] - TSHA - 120已获FDA孤儿药和罕见儿科疾病指定，TSHA - 102获FDA罕见儿科疾病和孤儿药指定以及欧盟委员会孤儿药指定 [17][26] 问答环节所有提问和回答 问题: 鉴于GM2今年数据强劲，为何将该项目降为次要优先级？ - 公司认为今年应聚焦几个关键价值驱动因素，由于资本市场不确定性和筹款困难，聚焦Rett综合征项目很重要，该疾病有35万患者和重大未满足医疗需求，公司有望成为首个开发该疾病基因疗法的公司，未来外部因素稳定时可能重新评估优先级 [44][46] 问题: 除重组外，是否考虑通过授权或合作将一些非核心项目货币化？除GAN和Rett外，是否计划保留第三个活跃项目？ - 公司将继续开发CLN1、CLN7和SLC13A5，共有五个活跃项目，满足贷款设施要求，公司对商业发展机会持开放态度，正在积极讨论美国以外地区的交易，以加速临床开发和上市速度，同时引入非稀释性资本 [50][52] 问题: 关于GAN，目前对美国前进道路的想法如何，是否已进行分析可比性分析，还是等待FDA反馈后再推进？ - 美国有三种情景，情景一是FDA允许通过分析可比性提交申请，公司为提高该选项成功率，保持项目制造商、细胞系、培养基、下游纯化和设施不变；情景二是公司内部规划的基本情况，在当前IND和协议下用商业级材料给少数患者给药，目标是向FDA提交滚动申请；情景三是FDA要求进行额外研究，可能性较小，公司认为数据集很有说服力，美国以外地区符合有条件批准途径 [55][59][64] 问题: 请提供更多关于GAN获得监管明确性的时间因素背景，是否有与FDA的会议安排，何时能更详细了解时间表，基因检测项目进展如何，是否考虑展示相关数据？ - 目前监管反馈指导时间为2022年年中，因FDA从新冠相关事务中恢复及安排会议有困难，暂无法提供更具体信息，基因检测项目进展顺利，发现实际患者比文献流行病学数据更多 [68][70] 问题: 战略重新聚焦对内部制造能力建设有何影响，在现金跑道假设下，应如何考虑资本支出和制造投资？ - 制造对公司仍具战略重要性，是公司与同行的差异化因素之一，公司不会提供除已提供的费用和现金管理指导之外的额外指导，控制自身命运仍是公司战略重点 [73][74] 问题: 由于Rett综合征适应症相对较大，是否预计研究规模更大、成本更高？ - 答案是肯定的，Rett综合征研究规模和成本会更大，因为该疾病患者数量多，需更关注安全问题，研究将先进行成人研究，再进行儿科女孩和男孩研究，男孩研究虽患者数量少，但病情严重，可能有加速批准途径，该疾病生物学与动物模型相似，临床前数据显示多个年龄组功能结果有显著改善，公司有信心解决该疾病患者需求 [80][82][86] 问题: 请澄清现金跑道延长时间以及与GAN项目的关系，最佳情况下TSHA - 120的选择有哪些，若需进行额外研究，现金跑道会如何变化？ - 公司已将现金跑道延长一个季度至2023年第四季度，若FDA要求在GAN进行关键研究，因患者可从自然史研究中滚动过来，无需寻找新患者，临床开发成本相对较低，现金跑道受影响极小，三种情景下主要成本是商业级GMP材料生产，已在进行中，所以对现金跑道影响不大 [90][91][94] 问题: 在Rett综合征剂量寻找研究中，如何确定接近最佳剂量，疗效读数有哪些潜在信号，EGP是否会包含在年底数据读数中，是否有其他额外标记物？ - 初始剂量为5×10^14中央VG，将逐步增加到1×10^15中央VG，公司有强大临床前数据支持，通过多项研究确定起始剂量，预计该剂量安全有效，测量方面，目前Rett综合征无官方公认生物标志物，公司将关注多种潜在生物标志物，如EEG、RSP、CGI等，以及临床进展和安全信号来指导剂量选择 [97][101][102] 问题: 请更详细说明GAN将商业材料给少数患者使用的情况，包括患者数量、何时开始以及提交申请时间，CLN7项目选择第一代构建体是认为其足够好还是只为获取临床经验？ - GAN商业级GMP材料预计在第三季度可用，无论哪种情景都需要该材料，目前已完成两次工程运行，最近启动了商业级GMP运行，对于CLN7项目，进展良好，已给第四名患者给药最高剂量，患者安全情况良好，将继续专注于第一代构建体以实现更快注册途径 [105][107][117] 问题: 优先项目是否有获得赠款或其他非稀释性资金的机会，例如联邦资金法案支持Rett综合征研究？ - 公司一直寻求非稀释性融资机会，如政府赠款、倡导赠款等，过去曾与倡导团体密切合作，获得早期概念工作资金，未来会继续关注此类机会，同时也会考虑商业发展机会，目前公司聚焦已给出的指导项目 [112][113][115] 问题: 是否与美国以外监管机构就GAN项目进行了会议，美国情景2提交申请的时间，员工减少35%是否导致现金跑道延长一个季度？ - 公司在1月底与美国以外监管机构就GAN项目进行了科学建议会议，目前正在等待正式会议记录，将在获得后提供更新，公司内部规划以情景2为基本情况，情景2与情景3时间差距约6 - 8个月，主要取决于商业级材料可用性，预计该材料第三季度可用，情景2可能在今年年底或明年年初启动滚动提交申请，有望在2023年底或2024年初获得美国批准，欧洲符合有条件批准途径，员工减少35%有助于延长现金跑道 [122][123][129] 问题: Rett研究中，患者根据年龄或疾病阶段是否有不同结果测量指标，今年能否从CLN1或CLN7临床试验获得数据？ - Rett研究中，无论患者情况如何，都会关注类似测量指标，如行为评估、癫痫测量、EEG等，以及多种生物标志物，CLN7项目已报告部分患者数据，后续将该项目转变为概念验证研究，不指导临床数据可用性，将在今年晚些时候指导CLN1项目数据 [134][155][156] 问题: GAN基本情况和监管路径中，FDA可能要求额外给药的患者数量，接受商业级材料患者的随访需要报告哪些内容，是仅安全和PK数据还是也需要疗效数据？ - 公司以Zolgensma经验为参考，认为MFM32可作为类似评估指标，早期数据显示干预试验患者与自然史研究患者有明显差异，结合长期安全和持久数据、病理数据以及MFM32已在监管批准中使用，公司认为有说服力的论据争取最少随访时间以验证药物活性 [139][140][149] 问题: GAN项目数据中，年龄匹配对照情况如何，是否是与监管机构对话或资料的一部分？ - 年龄匹配对照分析正在进行中，公司此前已展示患者治疗前后数据，近期展示了与自然史全队列比较数据，自然史数据有三个层面对照，加上活检数据、功能数据、病理数据等，使数据集非常有说服力，公司对与监管机构对话有信心 [161][162][165]