财务数据和关键指标变化 - 2021年第三季度研发费用为3950万美元，较2020年同期的1110万美元增加2840万美元，主要归因于研发制造和原材料采购费用增加1450万美元、员工薪酬费用增加1070万美元、第三方研发费用增加490万美元，部分被许可费减少170万美元抵消 [57][58] - 2021年第三季度一般及行政费用为1120万美元，较2020年同期的400万美元增加约720万美元，主要归因于增量薪酬费用430万美元和专业费用增加290万美元 [59] - 2021年第三季度净亏损为5120万美元，合每股亏损1.35美元，而2020年同期净亏损为1500万美元，合每股亏损1.28美元 [60] - 截至2021年9月30日，公司现金及现金等价物为1.888亿美元 [61] 各条业务线数据和关键指标变化 基因治疗业务 - 预计到2021年底有五个临床阶段项目，包括巨轴索神经病、GM2神经节苷脂贮积症、CLN1、雷特综合征和CLN7 [14] - 巨轴索神经病TSHA - 120项目：预计12月报告高剂量队列（3.5x10¹⁴总VG）的临床安全性和MFM32功能数据；已提交向主要美国以外监管机构的科学咨询请求，预计1月有初步会议日期；正在评估美国批准途径的三种可能情景 [17][32][36] - GM2神经节苷脂贮积症TSHA - 101项目：预计12月报告初步临床安全数据和血浆及脑脊液中的HEXA酶活性数据；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；正在评估美国试验的必要性 [18][19][41] - CLN7项目：预计12月报告第一代构建体的初步临床安全数据；计划年底前完成第二代构建体设计，并于2022年启动关键临床试验 [21][42][43] - CLN1项目：已提交CTA申请，计划年底前启动1/2期试验，预计2022年上半年报告PPT1生物标志物数据 [22][46][47] - 雷特综合征TSHA - 102项目：计划11月提交IND或CTA申请，年底前启动临床开发；已获得FDA和欧盟委员会的孤儿药指定以及FDA的罕见儿科疾病指定；预计2022年底有初步临床数据 [23][52][53] - 安格曼综合征项目：采用双管齐下的治疗方法，相关临床前数据显示有潜力成为安全有效的治疗方法 [54] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 公司战略和发展方向 - 推进临床和临床前项目，加强管线建设，以解决中枢神经系统单基因疾病的未满足需求 [31] - 加强与监管机构的沟通，争取多个项目的监管批准 [15][35] - 推进制造设施建设，计划2023年完成位于北卡罗来纳州达勒姆的18.7万平方英尺制造设施建设 [27] - 加强与合作伙伴的合作，包括与UT西南医学中心、GeneDx、遗传性神经病基金会等的合作 [12][38][39] 行业竞争 文档未提及相关内容 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 本季度取得了多项成就，强大的资产负债表为实现众多价值创造里程碑提供了财务和运营灵活性，有望获得TSHA - 120在巨轴索神经病方面的潜在监管批准 [29] - 公司在开发和监管战略方面持续执行，预计未来有多个项目的数据读出，将推动公司发展 [66][67] 其他重要信息 - 公司进行了多次投资者网络研讨会，邀请关键意见领袖介绍疾病概况和项目亮点 [10][25] - 为支持CLN7患者教育、疾病意识和新生儿筛查计划，向Batten Hope提供了赠款 [13] - 完成了五个成功的并发GMP制造活动，足以支持今年的临床阶段项目 [27] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：GM2项目能否用加拿大站点现有数据提交批准，哪个司法管辖区最可能接受，有无类似历史案例 - 公司认为从美国注册角度，有开放的IND和强大的临床试验支持数据即可提交BLA；基于疾病严重程度和未满足的医疗需求，以及项目良好的入组情况，可能无需在美国进行完整临床试验，可引入一两名美国患者给药；有多个罕见病领域的类似例子，如CLN2 Brineura项目先在欧洲提交申请 [71][72][77] 问题2：TSHA - 120在GAN研究中使用的材料与GMP设施生产的材料是否经过相同的GMP和QA流程，若不同需做什么满足FDA要求 - 公司为确保临床阶段材料和商业级材料的可比性，选择与制造原始临床级材料的CDMO合作伙伴合作，采用类似流程生产商业级材料；团队已对生产过程进行详细审查，有信心两者等效；计划2022年下半年有商业级材料支持BLA提交 [79][80][83] 问题3：公司使用的生产方法在不同项目中因基因不同是否会使FDA要求进行桥接研究 - GAN项目因有五年到六年的强大数据且采用高质量商业流程生产产品，为确保最快获批途径，选择专注于原制造合作伙伴生产商业级材料；对于其他项目，公司采用平台方法，上游和下游流程、细胞系、纯化等一致，有一定的平台价值；在与监管机构的讨论中，CMC表征、效价测定和桥接研究是常见话题，公司有具体方法且桥接研究方法得到监管机构认可 [87][88][93] 问题4：GM2项目中血浆和CSF中HEXA酶活性测量有无差异 - 血浆中HEXA酶活性是疾病进展的重要相关指标，将其作为基准；同时也关注CSF中HEXA酶活性，认为其更能反映大脑情况；预计血浆和CSF中HEXA酶活性达到5%可显著改变临床表型，但CSF中水平可能略低；年底将公布两者数据 [96][98][101] 问题5：TSHA - 120项目1月会议后美国监管路径的时间安排，以及商业级材料生产有无阻碍 - 商业级材料生产预计在2022年下半年无阻碍，该项目是公司生产情况较好的项目之一；美国批准有三种情景，两种可能性较高，一种是基于分析可比性支持2022年底提交BLA，另一种是监管机构要求给药更多患者进行临床可比性研究，可能将BLA提交推迟到2023年年中；欧洲有条件批准途径开放，公司将在新年初与欧洲监管机构讨论 [105][107][113] 问题6：CLN7项目第一代和下一代构建体在分子或结构上的具体差异，以及数据披露的方式和时间 - 尚未披露两者的关键分子差异，计划在未来几周构建体设计完成后公布；基于过往经验，对构建体和序列等进行改变可提高基因治疗载体的安全性、效力、可制造性和包装效率；预计12月公布巨轴索神经病高剂量队列数据、GM2项目HEXA酶活性数据和CLN7项目初步临床数据，2022年有多个项目的数据更新，将在大型会议上展示数据并在高质量期刊发表论文 [120][122][128] 问题7：TSHA - 120在GAN项目中，12月最高剂量数据若显示持续稳定，对最佳剂量有何影响 - 目前三个剂量组有良好的剂量反应，预计高剂量组至少有与中低、中高剂量组相当的疾病稳定效果；若高剂量组安全性良好，可能以高剂量申请批准，若有安全问题可能以中高剂量（1.8E14总VG）申请；最终剂量需结合数据和与监管机构讨论确定 [130][131][138] 问题8：GM2项目12月更新数据涉及多少患者，以及为与监管机构进行充分讨论，HEXA酶表达的随访时长 - 未披露12月更新数据涉及的患者数量，但表示是多患者数据，团队已评估两位数的患者，对项目有信心；预计给药后一个月CSF中HEXA酶水平升高，三个月达到最高，六个月和十二个月持续升高；若六个月有良好临床效果和持续酶水平，公司可能考虑以此数据提交申请，但监管机构通常希望有一年的数据 [140][142][149] 问题9：CLN7项目是否与FDA讨论过用第二代构建体进入关键试验，如何确保快速测定找到最佳剂量并保证安全性 - 公司有多次将学术项目进行细微改变并推进到临床的经验，认为CLN7项目从第一代到第二代构建体的改变不会是巨大的，有多个机构的先例可参考；尚未与FDA讨论该项目，计划在新年讨论可比性协议；对构建体的改变是相对较小的，旨在优化疗效、安全性和可制造性，可能需要在动物中进行简单的桥接研究 [151][153][158] 问题10：AAV9生产中抗衣壳比例的进展，当前抗衣壳与包装衣壳的比例，以及不同适应症的比例范围 - 公司目前的标准是争取90%的完整衣壳，GM2项目已超过该比例；公司认为应尽量去除抗衣壳以减少患者负担和安全问题，会牺牲产量以保证产品质量，目标是产品中抗衣壳比例低于10% [160][161][164] 问题11：展望明年的临床试验，如何考虑不同适应症的试验入组节奏 - 公司采用平台方法，多数合作的临床医生是儿科、代谢或神经学专家，有助于招募；对于超罕见疾病，计划在美国和美国以外各设一两个站点，将全球患者转运至这些站点；对于患者较多的疾病，如雷特综合征，招募相对容易，可利用关键意见领袖所在的中心进行试验；公司通过与患者倡导组织合作、与关键意见领袖合作和实地医疗科学活动三种方式寻找患者，GM2项目的招募已取得成功，预计其他项目也采用相同方法 [166][167][172] 问题12：与GDX合作预计能找到多少携带遗传标记的患者，GM2项目中5%的生物标志物阈值何时能转化为早期临床获益指标 - 与GDX的合作不仅将巨轴索神经病纳入标准神经病学检测面板，还与患者倡导组织合作；基于流行病学和自然历史数据，认为有大量被误诊为Charcot - Marie - Tooth的巨轴索神经病患者，预计能找到超过1000名患者；GM2项目中，临床改善可能需要更长时间，可能更多是疾病进展的稳定而非改善；预计给药后三个月或六个月能看到一些指标的稳定或改善，最早的指标可能是总体临床印象，年轻患者可能改善更明显 [174][175][185] 问题13：随着管线迅速扩张，公司如何管理所有项目，现金和人力是否充足，是否会有项目淘汰、优先级调整或合作 - 公司正在向完全整合的基因治疗公司发展，今年完成了五个并发GMP运行，有良好的非监管互动和BD活动，团队表现出色，员工数量从2020年的38人增加到今年接近200人；预计到2023年下半年无需额外融资，有足够现金支持业务发展；2021年是公司的基础建设年，2022年将有持续的数据更新和价值创造 [187][188][193]