财务数据和关键指标变化 - 公司近期与硅谷银行达成最高1亿美元的非稀释性定期贷款融资协议，交割时可获得4000万美元，公司已提取3000万美元，剩余部分可根据条件提取，利率为7%或《华尔街日报》最优惠利率加3.75%，且无财务契约或认股权证 [34] - 2021年第二季度研发费用为3060万美元，2020年同期为310万美元，增加2750万美元，主要归因于研发、制造和原材料采购费用增加1030万美元、员工薪酬费用增加850万美元、第三方研发费用增加870万美元 [35] - 2021年第二季度一般及行政费用为1010万美元，2020年同期为90万美元，增加主要归因于增量薪酬费用、咨询和专业费用 [36] - 2021年第二季度净亏损4090万美元，合每股亏损1.09美元，2020年同期净亏损2120万美元，合每股亏损1.95美元 [36] - 截至2021年6月30日，公司现金及现金等价物为1.974亿美元，不包括近期宣布的债务融资资金 [36] 各条业务线数据和关键指标变化 研发业务 - 公司在多项关键研发项目上取得积极进展，如TSHA - 120在GAN患者的1/2期视力数据、Rett综合征的基因型特异性MECP2表达数据等 [9] - 公司预计2021年下半年有多项临床、监管和临床前里程碑，包括TSHA - 120高剂量队列数据、GM2神经节苷脂沉积症的首批人体安全性和HEXA生物标志物数据等 [14] 制造业务 - 公司实现了多次成功的GMP运行，支持5项计划中的1/2期临床试验和众多IND/CTA启用研究 [11] - 公司在北卡罗来纳州达勒姆的多产品设施建设正在推进，预计产能为2000升，UT西南医学中心的产能预计年底从500升增加到700升 [12] 各个市场数据和关键指标变化 文档未提及相关内容 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发用于治疗中枢神经系统单基因疾病的新型基因疗法，成为新成立的罕见病公司联盟的创始成员，与其他生命科学公司合作加速为罕见病患者提供变革性疗法 [13] - 公司采用三支柱制造方法，包括UT西南医学中心的专用产能、与Paradigm的合作以及内部制造设施的开发 [12] - 公司计划在2021年下半年提交多项IND/CTA申请，推进多个项目进入临床开发阶段 [14] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层认为公司在临床、制造和战略企业举措上取得显著进展，有望在2021年下半年实现多个价值创造的临床、监管和临床前里程碑 [8] - 公司获得的非稀释性融资将延长现金跑道，支持关键价值创造里程碑，包括TSHA - 120在GAN的潜在监管批准，无需额外融资 [17] 其他重要信息 - 公司近期任命Mary Newman为首席开发官，她拥有超过30年的转化开发、项目管理和监管事务经验 [15] - 公司目前有155名员工，UT西南医学中心有70名同事，分布在多个职能领域 [15] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1: 请详细说明从监管机构获得的IND和CTA预沟通积极反馈的性质，以及公司在2021年下半年发布数据的途径和方式 - 公司发布数据主要通过新闻稿和投资者电话会议，会根据数据发布时间选择合适方式，并可能围绕新闻稿进行电话会议提供更多信息 [43] - 公司在过去几个月与包括FDA在内的多个监管机构进行了近10次沟通，讨论集中在CMC（特别是效价测试）、非临床毒理学和临床研究设计及终点三个方面，整体沟通积极，监管机构反馈良好 [44] 问题2: Rett综合征项目是否计划跳过生物标志物数据披露，直接公布初始临床数据？微活性反应元件是否有专利保护？ - 目前Rett综合征缺乏良好的血液或脑脊液生物标志物，最好的生物标志物EEG也不够完善和被广泛接受，因此未明确指导生物标志物数据披露，但会收集血液和脑脊液进行分析，若有有趣的生物标志物会分享，公司计划年底启动研究并在2022年底公布临床数据 [48][49] - 公司的MI rare平台有强大的知识产权保护，该平台不仅可用于Rett综合征的基因型MECP2表达，还可应用于其他对蛋白质剂量敏感的疾病领域，公司会随着数据积累扩大知识产权范围 [50] 问题3: 所有使用AAV9载体的项目起始剂量是否可比，剂量递增策略是否相似？ - 各项目起始剂量大致在5E14总vg左右，但剂量递增速度因治疗窗口不同而有所差异，如CLN1或GM2项目治疗窗口宽，可快速递增剂量；Rett综合征治疗窗口窄，需更谨慎递增剂量 [53] 问题4: 请说明贷款协议的合理性及对现金跑道估计的影响，以及GAN项目中哪个剂量会被商业化推进？ - 公司认为当前资本成本处于历史低位，股权资本市场波动且对创新基因疗法公司估值不准确，此时获得非稀释性融资可增加资金灵活性，推动项目发展，避免因资本市场不确定性而做出权衡，该贷款协议条款有吸引力，无财务契约和认股权证 [58] - GAN项目中1.8E14剂量已显示出稳定疾病进展的效果，药物可能基于此剂量获批，但预计商业化可能采用2.5E14剂量，35E14剂量的三名患者数据将在下半年公布，预计效果至少与1.8E14剂量相当或更好 [60] 问题5: 如何看待Zolgensma鞘内给药临床暂停的解除，这是否意味着FDA对鞘内AAV基因疗法风险收益的看法发生变化？ - 公司对Zolgensma临床暂停解除和诺华开展3期研究感到兴奋，认为临床数据支持AAV9鞘内给药的安全性和有效性，FDA解除暂停可能基于额外的NHP毒理学数据，这也反映了FDA对毒理学包的务实态度，与公司的毒理学方法相契合 [64][65] - 近期多个AAV9基因疗法临床暂停的解除可能意味着FDA态度的转变，对AAV9基因疗法更加放心，Zolgensma的临床数据对公司项目有借鉴意义 [66] 问题6: 目前进行的GMP运行可治疗的患者数量是否足以支持初始临床研究和相关项目？ - 公司进行GMP运行不仅用于IND启用毒理学包，还用于整个临床试验队列，有能力为临床试验的整个给药队列生产GMP材料，且有剩余材料用于分析可比性和重新表征，以支持监管申报 [67] 问题7: TSHA - 120项目的最高剂量核心数据是否会在监管更新之前公布？年底与FDA的会议能否获得监管机构的反馈，还是可能要等到明年初开会？ - 公司可能会先公布高剂量数据队列，再披露监管机构讨论的反馈，目标是在年底前获得反馈，会提前提交会议申请，考虑到FDA工作量和疫情影响，美国的会议申请会提前提交，欧洲的会议相对更顺利 [72] 问题8: 第二季度研发费用中有约1000万美元用于研发制造和原材料采购，下半年研发费用是否会逐季增加，还是会从第二季度的水平趋于正常化？ - 公司预计研发费用会有一定的一致性和正常化，但由于项目推进和组合规模扩大，仍会有增长，下半年和2022年随着临床试验启动，会产生更多临床试验费用 [74][75] 问题9: 请说明商业规模扩大和患者识别情况，特别是TSHA - 120项目的市场机会和患者数量？ - 公司聘请了曾负责Zolgensma商业化的团队成员，在患者识别方面，与Invitae和GDX合作，GAN患者分为早发型和晚发型，比例约为25%和75%，美国和欧洲的发病率约为30例，但晚发型患者数量多且未进行基因分型，公司将与CMT基金会合作对其网络中的CMT2患者进行基因分型，预计美国和欧洲的患者数量约为3000 - 3500例 [80] 问题10: 如何看待下个月的FDA小组会议？ - 公司期待会议讨论，FDA小组将关注整合和致癌风险、毒性、血栓性微血管病组织、非临床毒性（特别是与DRG相关）和基于脑MRI结果的临床神经毒性等五个方面，公司在临床前工作中已考虑并缓解了这些问题，如在NHP研究中观察DRG炎症，在临床试验设计中纳入监测措施，预计会议不会有重大意外，希望了解更多机制和从风险收益平衡角度看待安全问题 [81] 问题11: GM2项目的生物标志物数据是否包括底物减少，患者需要随访多久才能看到临床疗效信号？ - 下半年将披露Queens 1/2期研究的安全性数据和脑脊液中HEXA酶活性数据，后续会在2022年提供更多疾病关键方面的披露 [88] - 预计GM2项目给药后一个月HEXA活性会增加，三个月达到最大，临床稳定可能在三个月左右开始显现，也可能需要六个月 [89] 问题12: Rett综合征项目是否有基因转导表达的目标范围，还是主要依靠技术的自我调节机制关注临床终点？ - 临床医生无法确定MECP2表达的具体范围，但动物研究显示150%的MECP2表达会出现恶化，公司目标是将MECP2表达维持在生理水平，即90% - 100%，由于无法在临床环境中测量MECP2表达，将主要依靠临床治疗，技术的自我调节反馈回路可很好地实现这一目标 [91][92] 问题13: 假设GM2项目今年晚些时候获得积极结果，是计划推进单剂量进入美国1/2期研究，还是可能推进多剂量？美国研究使用的材料与Queens研究使用的材料是否需要进行工艺修改？ - 加拿大研究和美国临床试验使用的材料在同一设施、采用相同工艺制造，具有相同的分析、产品表征和放行测试，确保结果可快速用于与监管机构讨论监管途径 [97] - GM2项目治疗窗口宽，5%的酶活性即可带来显著改善，超生理表达也无不良后果，预计5e14剂量可能有效，若有改善空间可提高到1e15剂量，美国研究设计尚未最终确定，会参考加拿大研究结果 [98][99] 问题14: 对于GAN项目，除MFM32评估外，在肌肉力量和脑成像等方面希望看到什么结果，哪些信号有助于进一步验证基因疗法减缓疾病进展？ - 除MFM32外，视觉敏锐度是重要的临床有意义终点，治疗后患者的LogMAR评分显示视觉稳定，避免了视力恶化 [106] - 预计感觉、肌肉力量、步行时间测试、呼吸肌力量等评估也会改善或稳定，因为这些评估在自然历史研究中与MFM32高度相关，此外，神经传导研究、MRI扫描和活检结果预计也会反映MFM32的情况 [107]