财务数据和关键指标变化 - 2021年第一季度研发费用为2390万美元，2020年同期为550万美元，增长主要与公司开发计划有关，包括制造相关支出、临床和临床前活动以及员工数量增加 [53] - 2021年第一季度一般及行政费用为820万美元，2020年同期为7万美元，增长主要是由于人员成本、专业服务费用和其他公司相关费用增加 [54] - 2021年第一季度净亏损为3200万美元，即每股亏损0.87美元，2020年同期净亏损为540万美元，即每股亏损0.50美元 [55] - 截至2021年3月31日，公司现金及现金等价物为2.287亿美元，预计营运资金足以支持公司运营至2023年 [55] 各条业务线数据和关键指标变化 临床阶段项目（TSHA - 120） - 用于治疗巨轴索神经病（GAN），是历史上首个鞘内给药的AAV基因疗法研究，临床数据显示具有统计学意义、临床相关性、剂量依赖性和持久性，在治疗剂量下可明显延缓疾病进展 [11][13] - 已有45名GAN患者数据，显示MFM32评分每年平均下降8分，鞘内注射TSHA - 120的14名患者中，6名有至少三年长期随访数据，第二高剂量组（1.8×10¹⁴总VG）治疗一年后MFM32评分有统计学意义的8分改善，6名治疗剂量组患者MFM32评分持续改善超三年，且多剂量治疗耐受性良好，无严重药物相关不良事件 [30][31][32] 临床前项目 - TSHA - 102治疗雷特综合征，在野生型和敲除小鼠模型中，miRARE可实现MECP2基因表达的基因型依赖性调节，治疗四周至五周大的敲除小鼠，生存延长56%，有望在今年下半年提交IND或CTA，并在年底启动1/2期临床试验 [15][16][17] - TSHA - 113在人类tau病小鼠模型中实现AAV介导的基因敲低，降低TAL表达，对包括阿尔茨海默病在内的某些神经退行性疾病有潜在意义 [18] - TSHA - 105治疗SLC13A5缺乏症，可降低血浆柠檬酸盐水平，使脑电图活动正常化，减少癫痫发作次数和易感性 [18] - TSHA - 103治疗SLC6A1单倍体不足，改善筑巢和脑电图活动，减少敲除和杂合小鼠模型中的尖峰序列活动 [19] - TSHA - 111 - LAFORIN和TSHA - 111 - MALIN治疗Lafora病，有效敲低GYS1表达，减少Lafora小体形成 [20] - TSHA - 112治疗成人多聚糖体病（APBD），减少GYS1蛋白、异常糖原积累和多聚糖体形成 [21] - TSHA - 106治疗安格曼综合征，通过shRNA介导的UBE3A - ATS敲低增加UBE3A表达 [21] 公司战略和发展方向和行业竞争 战略方向 - 尽快与主要监管机构沟通，加速商业基础设施建设，以支持患者识别、支付方参与和产品分销，若TSHA - 120获批，有望为公司带来超20亿美元近期商业机会 [14] - 推进临床前项目，计划在2021年底前为SLC13A5缺乏症、Lafora病、APBD或GM2 AB变体等项目提交IND/CTA，下半年为TSHA - 102、TSHA - 104和TSHA - 101提交IND [48] - 扩大团队，到年底预计增至约150名员工，年中完成达拉斯公司总部建设，继续建设北卡罗来纳州达勒姆的内部GMP制造设施 [24][59] 行业竞争 - 公司认为其基因疗法产品具有创新性，目前其产品组合中的项目均无获批的疾病修饰疗法，公司通过与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心等合作，开发下一代微型基因平台，有望克服基因疗法的关键挑战，拓展治疗范围 [22][34] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司在第一季度取得重大进展，已转型为关键阶段的基因疗法公司，未来18个月有多个关键里程碑，预计年底提供临床和监管更新 [10][57] - 公司对基因疗法发展前景乐观，认为其产品组合有潜力为有重大医疗需求的患者群体提供价值，且资本资源足以支持运营至2023年 [14][65] 其他重要信息 - 公司与耶鲁大学、克利夫兰诊所和UT西南医学中心基因治疗项目合作，开发用于治疗遗传性癫痫、神经发育障碍和其他中枢神经系统疾病的下一代微型基因平台 [22] - 公司研发日将于6月28日和29日举行，届时将提供关键项目的进一步更新 [22] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：资本和资源分配以及雷特综合征项目的注册路径和首批临床数据期望 - 公司资本资源足以支持运营至2023年，基因疗法药物开发比传统药物开发更具资本效率，公司组合阶段合理，部分工作由UT西南医学中心合作完成，临床开发所需患者数量少 [65][66][67] - 雷特综合征项目将先进行1/2期主要安全性研究并探索初步疗效，再进行2/3期关键疗效研究，1/2期研究可能针对成年患者，评估安全性和三个方面的疗效，包括雷特综合征特定临床评分量表、癫痫情况和多系统多器官特征，今年将与监管机构沟通，年底启动临床研究 [68][69][72] 问题2：GAN项目的制造进展和仍需完成的检测工作 - 公司正在审查NIH为1期和2期临床材料进行的检测方法，更新、鉴定和验证这些方法以准备后期关键工作，同时积极开展效力检测开发工作，与Suyash团队合作同步推进效力检测与关键批次制造 [77] - 公司还在努力开展GPCR到DDPCR检测，以获得更准确的滴定数字 [78] 问题3：不同适应症项目中，临床数据能降低哪些监管方面的风险 - 公司所有项目均使用AAV9、HEK293悬浮制造平台和鞘内给药，可从一个项目获取经验并实现规模经济 [83] - 鞘内给药在多个项目中已被证明有效，监管机构会越来越认可；GAN项目的免疫抑制方案已成功应用于多个项目，将积累更多证据；临床终点评估方法在多个项目中有共性，可相互借鉴 [85][88][90] 问题4：FDA关于GAN项目讨论结果对其他项目的影响，特别是自然历史对照与安慰剂组或对照组的问题 - FDA关于基因疗法治疗神经退行性疾病的指导意见表明，对于有明确未满足医疗需求、纳入当前对照不实际或不道德、疾病进程明确且预期治疗效果大的罕见严重神经退行性疾病，自然历史对照可能是合适的对照 [94][95] - GAN项目有45名患者的自然历史研究数据，疾病进程可预测且治疗效果良好，很可能适合使用自然历史对照，FDA不太可能要求进行更正式的同期对照；GM2有大量自然历史数据，CLN1有正在进行的前瞻性自然历史研究，雷特综合征虽有大量自然历史数据库，但可能会设置非盲同期对照以增强临床开发计划的稳健性 [96][97][98] 问题5：TSHA - 120潜在获批后，美国和欧洲以外的市场机会 - 罕见病商业化可利用美国或欧盟的主要市场批准，在其他高报销市场启动报销命名患者计划或早期访问计划，如中东GCC地区、沙特阿拉伯、以色列、土耳其、巴西、哥伦比亚等，公司可能通过与成熟的分销合作伙伴合作进行商业化，早期不太可能对外授权产品 [103][104][105] 问题6：雷特综合征项目与诺华项目的差异以及诺华项目进展 - 公司TSHA - 102是带有自我调节反馈机制的AAV9基因疗法产品，可实现细胞水平的基因表达调控，防止过表达相关毒性；诺华AveXis构建体是无调节成分的自互补AAV9和全长MECP2 [107][108][110] - 公司使用教授Sir Adrian Bird设计的mini MECP2基因，并连接miRARE平台，当MECP2水平升高时可降低其表达，相关定量数据已发表；诺华仍在推进该项目，但具体进展不明 [111][112][115]