纪要涉及的行业和公司 - 行业：心脏基因药物行业 - 公司：Lexio Therapeutics 纪要提到的核心观点和论据 公司项目进展 - 公司是心脏基因药物公司，有两个临床阶段项目，最先进的是治疗弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia）的心脏病理，已完成III期研究，正快速进入注册研究；其次是治疗致心律失常性心肌病，聚焦于Placophilin 2突变，目前处于I期研究[2][3][4] FDA监管环境 - 新的CBER领导层虽曾对加速批准途径持批评态度，但上任后看到罕见病的高未满足需求，态度有所转变，从FDA领导层到IH领导层，对罕见病治疗策略持一致支持态度；且公司未看到FDA与公司合作方式有重大变化，其他公司也有相同反馈[7][8] 弗里德赖希共济失调项目 - 表达水平：从生物学、动物模型和临床数据来看，即使低水平的基因表达也可能对患者有意义，如小鼠模型中5%的正常利妥昔蛋白就足以维持正常心输出量，临床试验中利妥昔单抗少量增加与左心室质量和肌钙蛋白的显著变化相关[12][13] - LVMI目标：10%的LVMI降低目标来自心肌病领域，无论病因如何，10%的降低都会带来生活质量和寿命的有意义改善，且从自然史数据看，10%的降低可能使硬终点（如生存率）提高20%；目前研究中达到12个月的患者实际效应大小约为25%，超过了目标阈值[15][17] - 患者差异：在恢复生理功能的疾病治疗中，最极端病例受益最大，该项目药物效果与起始左心室质量相关性最大；在异常LVMI患者中，六分之五的患者恢复正常；在正常LVMI患者中，肌钙蛋白和侧壁厚度等次要终点也有改善，有望支持涵盖整个成年患者群体的广泛标签[20][21][22] - 肌钙蛋白未作主要终点原因：FDA尚未将肌钙蛋白等生物标志物作为心肌病的主要终点，这与生物标志物的定义、收集方式和标准化难度有关[27][28] - 关键试验设计：为实现LVMI降低10%和识别利妥昔单抗存在的患者，I期研究约需12 - 16名患者；自然历史研究患者数量是试验患者的两倍，部分患者完成自然历史研究后可能进入试验；自然历史研究本季度启动，可降低注册研究的入组风险，公司计划2026年初开始注册研究[30][31][34] PKP2致心律失常性心肌病项目 - 疾病前景：这是一种高度致命且普遍的疾病，基因治疗对其未满足需求的解决潜力大；多个项目的临床前和临床数据已证实，恢复Placophyllin蛋白可改善心脏结构和功能，减少心律失常（如室性早搏）；该疾病患者约6万名，是临床阶段基因治疗中较大的目标市场，市场可能支持多种疗法[36][37][38] - 高剂量和免疫抑制：使用高剂量是因为治疗的是结构蛋白而非酶蛋白；目前有6名患者的安全数据令人放心，使用的衣壳耐受性良好；严重安全事件通常发生在高剂量（超过1e14载体基因组/千克），公司致力于寻找低剂量有效的嗜心肌衣壳以确保安全；使用雷帕霉素是因为其足以预防补体介导的毒性，且可停止使用，避免过度免疫抑制的不良事件[41][42][44] - 监管和终点：心脏基因治疗的常用策略是表达加客观终点（如MRI），目前尚不确定这些是否是注册研究的合适终点；室性早搏可能是一个终点，但还有其他可用于评估疾病进展或逆转的终点；与弗里德赖希共济失调不同，该疾病患者起始表达水平较高，接近正常表达水平可能带来更有意义的影响，且该蛋白过量无毒性[49][50][51] 公司融资 - 公司上一季度实施了成本削减，维持现金跑道至2027年；完成关键试验需要扩大资产负债表，有多种选择，包括股权融资、寻找非稀释性资本和引入有价值的合作伙伴[54][55] 其他重要但可能被忽略的内容 - 弗里德赖希共济失调注册研究将有儿科组[25] - 公司已停止在阿尔茨海默病项目上的支出[55]