纪要涉及的公司 Cora Bio 纪要提到的核心观点和论据 1. 公司战略与业务布局 - 公司旨在利用遗传学和药理学为大型复杂慢性病带来基因药物，通过学习遗传学进行特定氨基酸改变、改变蛋白质结构，创建生物途径激活方式的工具包 [3] - 采用寡核苷酸和RNA编辑技术，利用寡核苷酸招募ADAR酶进行特定腺苷到肌苷的改变，以改变免疫系统 [4] - 制定了“3:2:1”战略，计划将三个候选药物带入两种组织类型的临床试验，使用单一平台开展研究 [6] 2. 具体项目进展 - Alpha - one项目：针对基因serpent A1中的致病性G2A变异，目标是将腺苷修复回鸟苷，使患者恢复正常，需达到50%以上的编辑水平 [4][5] - 第二个项目：肝脏靶向项目，针对罕见病和较大患者群体，通过改变氨基酸序列稳定蛋白质，提高细胞内蛋白质水平，10% - 15%的编辑水平即可带来病理益处 [5][6] - 第三个项目：可能在中枢神经系统（CNS），针对肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的TDP - 43蛋白进行调节 [6] 3. FDA监管影响 - 公司与FDA有多种互动，在第一季度获得孤儿药指定，去年进行了IND前会议，沟通渠道畅通，未受明显干扰 [10] - 监管改革使审批和关键研究准备更具挑战性，人才流失是一大难题，但最终数据将驱动一切，需等待观察具体影响 [12][13] 4. 临床前数据优势 - ORL - one 10是公司的领先资产，为从Genovan授权的脂质纳米颗粒，封装单链寡核苷酸进行特定编辑，主要递送至肝脏 [17] - 临床前数据显示，在小鼠中两周内中位编辑水平约为60% - 65%，第2天约80%，第14天约35%，且在转基因小鼠模型中能很好地转化为蛋白质和血液循环 [18][19] - 在猴子中相同剂量下效力翻倍，化合物稳定性增加，半衰期延长，有望实现每月一次给药，使蛋白质水平达到治疗范围 [20] 5. 脂质纳米颗粒安全性 - 患者群体中ZZ个体的肝功能指标（LFT）低于正常上限，有纤维化的患者LFT水平也正常，仅在BMI大于35且有其他问题时LFT才会升高 [22] - 过去在有肝脏表现或纤维化的患者中使用脂质纳米颗粒，剂量限制毒性主要是输液不良反应，而非转氨酶升高或LFT变化，公司认为自身剂量在1.2 - 1.5 mg/kg是安全的 [23][24] 6. 即将公布的数据 - COR - one hundred ten的1/2期研究是两部分研究，第一部分是单次递增剂量（SAD），第二部分是多次递增剂量（MAD） [28][29] - SAD部分包括8个队列，6个健康志愿者队列（安慰剂对照，2:1）和2个ZZ个体队列（开放标签，每个队列4名患者） [29][30] - 计划同时公布所有8个队列的数据，关注安全性、耐受性、活性，包括药物峰值水平、药物分布、M和Z蛋白比例、中性粒细胞弹性蛋白酶活性等 [31][32] 7. Z蛋白相关情况 - 文献显示6% - 10%的细胞在肝脏中有Z聚集体，编辑水平在50% - 70% M时，预计总蛋白中有30% Z，高于此比例Z会减少，低于此比例情况不确定 [33][34] - 治疗过程中Z与M的比例会因编辑水平波动，每次给药可能会使Z蛋白大量排出，有利于肝脏改善 [35] 8. 监管与审批 - 希望基于蛋白质水平接近正常、具有功能相似性且可重复性，与监管机构讨论加速审批途径，若编辑水平超过50%且能在合理时间内显示肝脏益处，是另一个争取加速审批的机会 [39] - 测量肺活量、FVC等功能指标，但不将其作为临床主要终点，欧洲可能需展示CT肺密度测定结果，一切需等待III期研究数据和与监管机构的沟通 [43][44] 9. 财务与融资 - 第一季度披露公司资金可支撑到2027年，资产负债表上现金约1.39亿美元 [47] - 与Novo有合作，已提名第一个靶点，未提名第二个靶点，未来有望通过合作达成多个里程碑 [47] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 公司可能考虑从“编辑”进行品牌重塑，但未确定时间 [10] - 公司计划在提交IND获批后在美国开始治疗，关注欧洲某一司法管辖区，在SAD数据公布后与FDA进行沟通，目标是在明年年底获得关键试验的指导 [46]